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CDD:miR-30b-5p在細胞核內抑制TFEB介導的溶酶體生成及自噬
發表日期: 2020-08-07
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  自噬與神經退行性疾病、心血管疾病以及腫瘤等諸多疾病密切相關。自噬底物與溶酶體融合後並最終通過溶酶體內的酸性水解酶降解,因此溶酶體的生成在自噬過程中至關重要。

  近年來,有諸多研究發現微小核酸(miRNA)能夠通過靶向不同的自噬溶酶體相關基因調節自噬過程,但這些研究發現miRNA均是在細胞質中通過經典的轉錄後調控的分子機制發揮作用,而對于miRNA在細胞核中能否調控、如何調控自噬過程及分子機制尚不十分清楚。

  中科院上海藥物研究所安全評價研究中心主任任進研究員團隊繼在Oncogene發表文章後,2020年8月6日該團隊在《自然》(Nature)旗下期刊CDD: Cell Death & Differentiation上再次发表题为“Nuclear miR-30b-5p suppresses TFEB-mediated lysosomal biogenesis and autophagy”的研究文章。该研究通过RNA-seq、蛋白质谱分析、CRISPR/Cas9敲除等一系列最新分子生物学技术方法的分子机制探索,以及体内外功能验证,发现miR-30b-5p能够在细胞核中通过与自噬溶酶体相关基因启动子区的CLEAR元件相结合,占据转录因子TFEB(调控溶酶体生成及自噬过程的关键转录因子)的结合位点而抑制TFEB的转录活性,进而抑制溶酶体的生成以及自噬。本研究创新性地证明了成熟形式的miRNA可以进入细胞核来发挥非经典基因转录调控作用,揭示了其在细胞核中与顺式作用元件和转录因子三者之间相互作用的全新分子机制,阐明了miRNA在溶酶体自噬过程中发挥的重要调控作用,为非编码RNA对基因非经典的转录抑制调控提供了新的分子机制,同时也为治疗自噬异常相关疾病提供了新思路、新策略。

  該研究是上海藥物所陶周騰博士于2016年畢業加入安評中心研究團隊,帶領郭慧傑博士研究生取得的創新成果,也是安評中心在針對非編碼RNA多年研究的基礎上獲得的又一新成果。藥物所黃銳敏研究員參與了此項研究。該研究得到了國家“十三五”新藥創制重大專項,國家自然科學基金青年基金以及面上項目的立項資助。

  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41418-020-0602-4

miR-30b-5p具有核定位,且過表達miR-30b-5p可抑制TFEB結合靶基因啓動子

  過表達miR-30b-5p可顯著抑制溶酶體生成,相反敲除miR-30b-5p可促進溶酶體生成

模式圖:miR-30b-5p在細胞核中調控TFEB的轉錄活性進而調控溶酶體生成及自噬

(供稿部門:安評中心;供稿人:陶周騰)

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