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上海藥物所發現EGFR三代抑制劑全新耐藥機制
發表日期: 2020-07-20
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  2020年5月13日,中科院上海藥物研究所與暨南大學在Molecular Cancer杂志上合作发表了题为“Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance”的文章,报道了一种新型EGFR三代抑制剂的抗肿瘤活性,同时发现该类抑制剂的全新耐药机制并找到克服耐药有效策略,为含EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗和有效克服耐药提供了新思路。

  EGFR抑制剂是NSCLC个性化治疗的重要手段,一代抑制剂的成功上市成为肿瘤个性化治疗的典范,但是耐药问题困扰着该类抑制剂的使用,其中发生在EGFR第20号外显子的T790M突变是一代抑制剂最常见的耐药原因。开发选择性抑制EGFR T790M耐药突变的三代抑制剂成为重要研发方向。

  上海藥物所丁健院士和耿美玉研究員團隊近年來搭建了EGFR抑制劑系統性研究平台,與化學家合作開展新型EGFR抑制劑研發,該研究報道的ASK120067是與丁克教授團隊合作開發的新型EGFR三代抑制劑。該工作系統性研究了ASK120067的靶點抑制活性和選擇性,以及體內、外抗腫瘤作用及其機制,並在臨床試驗病人的治療中初步確證了療效。在開展ASK120067藥效學研究的同時,同步開展耐藥機制研究,首次發現Ack1旁路激活爲介導EGFR三代抑制劑耐藥的關鍵機制,並揭示Ack1通過激活下遊Akt通路調控凋亡蛋白的異常表達、引起腫瘤細胞發生凋亡抵抗,從而導致耐藥的發生;進而通過體外和體內實驗研究發現,聯用Ack1抑制劑可有效逆轉凋亡抵抗、恢複耐藥細胞對ASK120067及同靶點藥物的敏感性(圖1)。該工作爲ASK120067開展臨床研究奠定基礎,也爲監測、延緩和治療EGFR抑制劑耐藥提供了新策略。

  ASK120067于2018年國內啓動臨床研究,I期臨床研究顯示出良好的耐受性和顯著治療效果,疾病控制率和客觀緩解率高,並且對肺癌腦轉移患者療效顯著。鑒于其良好的療效和安全性,ASK120067于2019年5月獲得了國家藥品監督管理局藥品審評中心許可,完成II期臨床研究後可有條件批准上市。

  上海藥物所張弢、瞿戎博士和暨南大學陳成斌博士爲該研究論文的共同第一作者,上海藥物所謝華研究員、丁健院士和暨南大學丁克教授爲共同通訊作者。ASK120067由江蘇奧賽康藥業有限公司生産。該項目獲得了“中科院戰略性先導科技專項”、國家“重大新藥創制科技重大專項”、“國家自然科學基金”等項目資助。

  原文鏈接:https://molecularcancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-020-01202-9

图1. Ack1旁路激活介导EGFR三代抑制剂耐药的机制及克服耐药有效策略

  (供稿部門:丁健課題組)

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