【中国科学报】制药路漫漫 吾自当求索|重点实验室巡礼

  新藥研发向来是一场勇敢者的征途,大浪淘沙,“剩”者为王。
  在“寻找治疗疾病的新藥,为人民解除病痛”的过程中,已有88年历史的中國科學院上海药物研究所(以下简称药物所)一直扮演着举足轻重的角色。
  30年前,新藥研究國家重點實驗室的成立仿佛给药物所的新藥创制装上了一个引擎,加速其走过跟踪仿制阶段、模仿创新阶段。当下,它正处于走向原始创新的关键时刻。
  建體系,平台爲先
  1994年,现任药物所所長、新藥研究國家重點實驗室主任李佳来到药物所,他知道,在这个自己即将开始研究生求学生涯的地方,曾产出过蒿甲醚、二巯基丁二酸、石杉碱甲这样享誉世界的原创新藥。但从前辈那里,他听到的多是创新的艰难。
  20世纪80年代,我国新藥前期研究的经费严重短缺,在学科配置、设备条件、人才隊伍等方面都十分不足。中国的药物研发不仅在前沿科技,更在整个研发体系上与先进国家有着巨大差距。
  因缺乏原创技术和产品,我国医药产业长期仿制国外产品。1992年,中美关于知识产权协议的签订,迫使中国不得不加速提高独立研制新藥的能力。
  新藥创制关系着重大民生问题和国家需求,药物所并非毫无准备。
  1987年,当时已卸任所長之职的謝毓元“重出江湖”,主持筹建新藥研究开放实验室;1988年,与一百余个实验室角逐世界银行贷款“重点学科发展项目”资格;最终,经过整整一年的严格审批,实验室获得世界银行贷款项目“重点实验室子项目”资助。
  1990年,實驗室被中科院批准開放,並憑借出色的科研成果和管理模式,被國家計劃委員會列入試點實驗室管理計劃,成爲133個開放實驗室中首批7個試點實驗室之一。
  1995年,新藥研究國家重點實驗室通过国家验收,正式成立。
  过去30年时间里,新藥研究國家重點實驗室一直将自己定位为国家药物创新体系的重要组成部分,在我国药物科学发展和医药领域自主创新方面发挥骨干和引领示范作用。
  中国工程院院士、药物所前所長丁健介绍,新藥研究國家重點實驗室的发展曾经历过一次最为重要的转折。
  1998年,随着中國科學院知识创新工程试点启动,新藥研究國家重點實驗室为了长久保持其在学科布局上的新颖性和前沿性,首先瞄准我国创新藥物研究工作薄弱环节中的天然产物化学、计算机辅助药物分子设计、新藥筛选及药效学评价、新藥安全性评价四个方面开展工作,开拓了许多新学科。丁健任实验室主任期间,药物所领导班子凝练了“出新藥”的目标。
  “然而,做新藥费时费钱,从科技部、国家自然科学基金得到的经费支持杯水车薪。没经费、没项目,药物研发就无从维系。”丁健回忆道。
  這一形勢下,藥物所選擇了主動出擊。
  在中國科學院院士、药物所前所長陳凱先的牵头下,全国100多位院士联合向国家呼吁,将新藥创制作为国家发展的一个重要战略目标去实施。
  这一努力使得接下来《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006—2020年)》颁布的16个科技重大专项中,有了“新藥创制科技重大专项”的名字。
  当时的新藥研究國家重點實驗室正是通过新藥创制科技重大专项资金作引导,逐步加强产学研合作力度,建设成一个高标准的新藥研发平台。
  药物所在国家重点实验室的基础上,以功能齐全、技术先进、综合集成、无缝衔接、运行高效、国际规范为目标,建立和完善了多学科、多领域交叉的新藥研发综合性技术体系,真正构建起了创新藥物研发的完整链条。
  “这个体系事实上也为全中国的新藥创制提供了巨大的技术平台支撑。”丁健强调,包括恒瑞、正大天晴这些公众耳熟能详的制药企业,都从这一平台获得了必要的支持。
  平台的搭建是原創藥物研發的基礎,有了它,科研目標的凝練、聚焦的重點也隨之發生改變。
  新藥研究國家重點實驗室瞄准了创新藥物的基础和应用基础研究,逐步形成和确立了四大研究方向并延续至今:药物研究的新方法和新技术发展;药物作用新靶标、新机制和新标志物的发现和功能确证;药物先导化合物的发现与优化;针对重大疾病的新藥研发。
  破機制,人才爲王
  藥物研發是一個極爲複雜的系統工程,從藥物靶標發現、先導化合物發現、成藥性評價、藥理藥效學研究、安全性評價、代謝研究,再到臨床療效和安全性試驗,環環相扣。
  在中國科學院院士、药物所前所長蔣華良看来,制药最忌讳的就是单打独斗。这也意味着,主流的科研组织形式——PI制无法真正适应新藥研发的规律。2003年9月,药物所整所搬迁至浦东张江,也同时开启了科研组织模式的改革。
  新藥研究國家重點實驗室率先尝试以学科分类向以疾病分类过渡,遴选疾病领域学术带头人,在充分发挥PI负责制自由探索优势的基础上,推进“以疾病为中心、以学术带头人领衔、多学科PI负责的大团队共赢合作模式”。
  在领域学术带头人领导下,组成由药理、化学、安评、代谢、制剂等各环节人员共同参加的研发大团队,推进该疾病领域先导、候选、临床前等各个阶段的新藥研发。此后,实验室新藥研发成果均出自这一合作研发模式。
  “其实,团队融合、开放协作,本就是刻在药物所人骨子里的基因。”药物所副所長赵健坦言,这一制度和文化也滋养着年轻的科研人员,加速他们的成长。
  2008年,现任新藥研究國家重點實驗室副主任楊財廣回国到药物所开展独立的科研工作,他用了7年时间才被遴选进入实验室。可实际上,他与新藥研究國家重點實驗室的密切合作,从进入药物所的第一天起就开始了。
  当时,楊財廣抱着“第一个吃螃蟹”的想法,在国际上较早开展了RNA去甲基化酶的化学干预研究。
  这是一个交叉学科领域的问题,涉及计算机科学、合成化学、结构生物学、分子细胞生物学、藥理學等跨学科的技术和手段的综合运用。
  主攻化学生物学的楊財廣并没有足够的多学科交叉的研究经验,得益于与新藥研究國家重點實驗室蔣華良、羅成团队的合作,课题研究才稳步推进,并于2012年发表了国际上第一例RNA去甲基化酶的小分子抑制剂,从此开启了RNA甲基化修饰化学干预研究的新篇章。
  該團隊持續發力,2019年,他們更是一起將FTO抑制劑及其幹預RNA甲基化修飾在抗腫瘤靶標成藥性方面的研究向前推進了重要一步。
  “这个实验室对我而言,不光是一个提供技术支持的平台,它特有的研究文化更值得我去好好体会,并更好地运用到自己将来的研究中。” 楊財廣说,“如今各个学科之间的边界越来越模糊,不同学科间合作研究的跨度越大,突破性实现新理论体系或者科学发现的可能性就越大。”
  新藥研究國家重點實驗室副主任趙強亦有同感。趙強的研究方向是结构藥理學,2017年才正式加入重点实验室。“实验室学术带头人、资深PI给了我们在课题组发展布局、选题规划、团队沟通管理,以及重大科研项目申请等方面重要的经验输出,这对年轻PI的成长起到了非常关键的促进作用。”趙強坦言。
  围绕“出新藥”的目标,除了科研组织形式及时调整,科研评价体系也同样求变。蔣華良指出,这是因为在新藥研发中,有大量工作不可或缺,但却很难在短期内发表論文。
  促进新藥研发,科技成果轉化是一道必须迈过的坎儿。可是,怎样才能让专注于新藥研发、成果轉化的科研人员,在发表文章滞后的情况下没有职业发展的后顾之忧?这一度让药物所和重点实验室感到“压力山大”。
  2014年,藥物所以“三權”改革試點爲契機,大膽試水了職稱評定的新方法。
  一个科研團隊只要拿到一类新藥的临床批件或新藥证书,就给若干正高职称、副高职称的晋升名额,不在研究所当年的限定指标内。这些名额均由团队根据个人的贡献大小来决定。
  以高级职称晋升为指挥棒,将科研着力点从“出論文”转向“出新藥”,这样的环境氛围在当时的国内学术界可以说是独树一帜。
  这一职称评定标准的改变,大大激发了实验室科研人员投身新藥转化的积极性,从而使得药物所进入临床研究的新藥数量大增,科研人员也更安心于出新藥成果。
  2015年以来,重点实验室获得临床批件24个,固定成员获得新藥研发类高级职称19人次,占全所新藥研发类高级职称的68%。
  制新藥,初心为本
  目前,我國醫藥産業的市場規模已位于世界第二,僅次于美國。但即便如此,我國仍是醫藥大國而非醫藥強國,至今還沒有一個藥物的新靶點是由中國科學家發現的。“生物醫藥産業發展到今天,無論是學術界還是工業界,都將直面一個關鍵的曆史時刻。”李佳表示,我國走過了跟蹤仿制階段、模仿創新階段,當前正處于走向原始創新的階段。
  新阶段与新形势对我国新藥研究和医药产业的发展提出了新要求。“从国家重点实验室自身定位来看,就更加需要瞄准原创,更加注重基础研究,做出从0到1的原始创新突破。”蔣華良指出。
  对药物所而言,2019年11月2日是个特别的日子。这一天,一个里程碑式的药物“九期一R”(甘露特钠,代号:GV-971)在国内成功上市,这是中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默病治疗新藥。
  “可以非常负责任地说,没有药物所,特别是新藥研究國家重點實驗室这个平台,971也许永远只是一个代号。”药物所学术所長耿美玉不无感慨。
  陳凱先曾经说过,从科技发展进步的历史来看,新藥创制总是在第一时间吸收和应用生命科学和其他科学的最新知识、方法和技术,多种学科的交叉和融合能有力促进药物研究新技术的变革。
  “一方面,實驗室平台讓我們能夠第一時間接觸到國際最前沿的研究思路、研究方向和研究體系,才使GV-971的作用機制研究有了不同于傳統的藥物研發理念。”耿美玉說,隨著發現GV-971抑制腸道菌群失衡和相關的苯丙氨酸、異亮氨酸積累,減少神經炎症,改善認知障礙,我們第一次有了新的認識:對于像阿爾茨海默病等與機體整體衰老有關、病程漫長、病理機制複雜的慢性退行性疾病而言,應該打破目前“一藥一靶”的研發策略。
  “另一方面,实验室拥有完整的学科交叉体系,包括作用机制的研究体系、药物评价的研究体系等,且与企业、产业之间始终保持着紧密的联系,我们才有机会让产品迅速得到企业的信任。”耿美玉直言,新藥研究國家重點實驗室从来不是象牙塔。
  每一个新藥研发的背后都有一段不为人知的辛酸历史,每一个新藥研发的背后都有一个人执着地推进,才可能看到成功的希望。22年,GV-971的这条新藥研发之路,时常伴随着质疑和不被理解。其间在任何一个阶段有所迟疑、停顿,都会走向终结。这是新藥研究國家重點實驗室带给每位科研人员最宝贵的心理经验。
  今年,GV-971在美國、歐洲和亞洲開展的全球多中心III期臨床試驗計劃已經啓動,以支持該産品在全球進行法規注冊。在得到更多患者的檢驗認可之前,它也許仍將孤獨地前行。
(中国科学报 记者/胡珉琦)