【人民日報】中國科學家揭示抑郁症靶點5-羟色胺受體的結構基礎

  5-羟色胺,因爲賦予人們感受快樂和幸福的能力而被稱爲“快樂神經遞質”。作爲一種重要神經遞質,它參與人體廣泛的生理功能,包括調節大腦的記憶、認知、情感、學習和成瘾性。該系統的失調,可能引起多種精神類疾病,如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、雙相障礙、偏頭痛等。5-羟色胺的生理功能是由十幾種5-羟色胺受體介導的,明確它們的分子結構和功能機制,將爲抑郁症和精神分裂症等精神類疾病的治療帶來新的希望。

  3月25日,中國科學院上海药物研究所徐華強和蒋轶团队,联合浙江大学张岩团队以及国内外多个研究组,在《自然》杂志上发表了最新研究成果,在國際上首次報導了3種5-羟色胺受體的近原子分辨率結構,揭示了磷脂和膽固醇如何調節受體功能,以及抗抑郁症藥物阿立哌唑(Aripiprazole的分子調節機制。

  過去科學家們對5-羟色胺家族受體的精細結構了解甚少,使得新型靶向藥物的研發十分困難。爲了開發更有效且毒副作用更低的治療藥物,研究人員采用單顆粒冷凍電鏡技術,首次解析了3種5-羟色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構:抑郁症、精神分裂症治療靶點5-HT1A受體的結構,偏頭痛治療靶點5-HT1D受體的結構和多種精神類疾病潛在的選擇性治療靶點5-HT1E受體的結構。這些結構爲靶向藥物開發提供了重要基礎。

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  3種5-羟色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構

  5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白,除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外,脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。但由于技术困难,科学家对脂质调控膜蛋白的机制尚不清楚。徐華強团队突破多项技术难题,在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子調節機制。 

  科研人員發現,磷脂分子PI4P能結合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個膽固醇分子結合在受體的跨膜區,直接參與了受體的激活,並且膽固醇分子還參與調節了藥物阿立哌唑與受體的結合。阿立哌唑是臨床用于治療精神分裂症的一線用藥,被用于治療抑郁症、雙相障礙、自閉症等重要精神類疾病。揭示磷脂和膽固醇調控5-羟色胺受體的機制,將爲深入理解5-羟色胺系統和開發新型安全、有效的精神類疾病治療藥物提供重要的基礎。

  该课题由上海药物所徐華強/蒋轶研究团队领衔,联合浙江大学张岩教授团队合力攻关,得到了中外多位学者的大力协助。博士生徐沛雨、黄思婕、张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物所程曦副研究员为論文共同第一作者。他们的工作获得了上海市、科技部重点研发计划等多个项目资金资助。

責任編輯:姜泓冰