【经济日报】PTH1R结构与功能获揭示为相关新藥创制奠定坚实基础

  国际顶级期刊《科学》日前发表了中國科學院上海药物研究所徐華強团队和王明偉团队、浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院研究团队的合作研究成果——应用冷冻电镜技术精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体(PTH1R)与Gs蛋白复合物的三维结构,揭示了其长效激活状态下的分子动力学机制,为创制治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症和恶病质等疾病的新藥奠定了坚实基础。

  甲狀旁腺激素(PTH)是一種典型的內分泌激素,是調節血鈣水平的關鍵因子,對維持肌體離子穩態和骨骼健全至關重要。PTH與在骨細胞和腎髒細胞中高表達的B類G蛋白偶聯受體(GPCR)家族成員PTH1R特異性結合後,可激活下遊信號通路,調節體內的鈣磷代謝。因此,PTH1R是公認的骨質疏松症治療靶點,相關藥物已應用于臨床。

  为精准解析PTH1R,上述团队的科研人员在徐華強和王明偉的分工协调下密切合作、刻苦攻关,先后突破了受体表达量低、蛋白稳定性差和复合物形成难等技术瓶颈,获得了长效配体LA-PTH与PTH1R及Gs蛋白结合的复合物,并解析了其三维结构。

  這是首次報道的全長激活狀態PTH1R的立體結構,以及首個處于長時激活狀態下的GPCR三維結構,並同時闡明了持續激活時細胞內環磷酸腺苷(cAMP)信號的傳導機理。由于複合物結構的高分辨率,科研人員還意外發現了許多有序排列的脂質和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區,這種現象可能具有穩定受體構象的效應。

  既往研究推测,内源性配体通过“两步模式”结合并激活B类GPCR。然而,人们对配体如何从受体上解离却知之甚少。甲状旁腺激素既能快速激活其受体,又可迅速解离。科研人员借助长效激动剂延长了其在受体上的停留时间,随后通过精巧细致的三维分类技术捕捉到了配体从受体上解离的过程。该研究成果增进了我们对B类GPCR分子识别机制的认识。 (记者/沈则瑾)