【新民晚報】藥物靶標GPCR領域又一項“張江發現”今發表

  藥物靶標GPCR領域又一項“張江發現”今發表

  助推2型糖尿病新藥研发

  本报讯 (记者 董纯蕾)这是世界上最受瞩目的生命科学研究热点,是最成功的药物靶标——G蛋白偶联受体(GPCR)“大家族”。北京时间今天凌晨,GPCR领域又一项重量级“张江发现”被国际权威学术期刊《自然》(Nature)发表:不仅为人体血糖稳态的一大“操盘手”呈现了完整的“3D立体工作照”,还推测了其“工作流程”,这一成果有助于加速2型糖尿病新藥的研发进程。

  中國科學院上海药物研究所吳蓓麗研究员和趙強研究员领衔的科研團隊,在国际上首次测定了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构,揭示了该受体的相关调控机制。

  此前,上海药物所领衔的张江GPCR研究团队已发布多项GPCR重磅研究成果,上海科技大學iHuman研究所、複旦大學藥學院、國家新藥篩選中心等参与其中。全世界至今总共解析了不到50个GPCR结构,该研究集群解析了11种。本次胰高血糖素结构发现的主要合作者之一、上海药物所所長蔣華良院士指出:“这也标志着一个GPCR研究高地已在上海科创中心建设的核心区——张江高科技园区崛起。”

  擁有多達826個“成員”的GPCR,是人體內最大的膜受體蛋白家族,在細胞信號傳導中扮演著不可或缺的角色,也與人體疾病關系密切,目前有40%以上的上市藥物以GPCR爲靶點。根據其相似性,GPCR可分爲A、B、C和F等四種類型。其中,多種重要的受體蛋白屬于B型,對維持體內激素平衡至關重要。但是,這類受體采用“並肩作戰”的工作模式,包含胞外結構域和跨膜結構域,兩者共同參與識別細胞信號,想要獲得完整的B型GPCR蛋白結構,難度極大——獲得B型GPCR與多肽配體“並肩作戰”的複合物,挑戰性尤甚。

  胰高血糖素受体,便属于B型。科学家们早已知道,它参与调节体内血糖稳态,是治疗2型糖尿病药物的重要靶点。然而,长久以来,苦于没有一张其完整、精细的“照片”,各国科研團隊至今仍未能成功利用该靶点,开发出上市药物。

  转机出现在张江。2017年,由中國科學院上海药物研究所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分别领衔的三个研究组合作,首次在较高分辨率水平为人们呈现了全长B型GPCR蛋白的三维结构。

  之后再接再厉,中科院上海药物所的相关科研團隊继续联合攻关,成功解析了全长胰高血糖素受体蛋白与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构,从而揭示了B型GPCR与多肽配体“并肩作战”的精细模式。

  “这个短短的连接肽,虽然只含12个氨基酸,却发挥着如此重要的作用,这在过去的GPCR结构研究中从未被发现过!”論文的共同通讯作者趙強研究员如是感叹。项目负责人吳蓓麗研究员表示:胰高血糖素受体蛋白与多肽配体相互作用模式的阐明,不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制,并且为胰高血糖素受体靶向的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板,将在很大程度上促进治疗2型糖尿病新藥的研发。