【解放日報】上海科學家爲靶向胰高血糖素受體的藥物設計提供高精度結構模板

  上海科學家爲靶向胰高血糖素受體的藥物設計提供高精度結構模板

  将加快2型糖尿病新藥研发

  本报讯(记者 黄海华)我国的成人2型糖尿病患病人数超过1亿,居全球之首。近日,中科院上海药物研究所首次测定了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构,有助于加快2型糖尿病新藥的开发。相关成果于北京时间今晨2时在国际顶级学术期刊《自然》发表。

  三個課題組聯手國際夥伴攻關

  胰高血糖素受體參與調節體內血糖穩態,是治療2型糖尿病藥物的重要靶點,但由于其結構信息的缺失,至今尚無上市藥物。

  胰高血糖素受體屬于B型GPCR。GPCR在細胞信號轉導中充當“信號兵”角色,目前有40%以上的上市藥物以GPCR爲靶點。根據其相似性,GPCR可分爲A、B、C和F等四種類型。B型GPCR對于維持體內激素平衡至關重要。這一類GPCR包含兩個結構域,它們共同參與識別細胞信號。要想獲得穩定和完整的蛋白,尤其是與多肽配體結合的複合物,難度極大,其結構研究也就極具挑戰性。

  上海药物所研究员吳蓓麗、王明偉和蔣華良等三个课题组联手国际伙伴,用两年半时间筛选了200余种重组蛋白表达载体,去年首次在3埃(1埃=10的负10次方米)的较高分辨率水平测定了胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,迈出了阐明B型GPCR信号转导机制的关键一步。

  在此基础上,科研團隊再次联合攻关又筛选了几十种重组蛋白表达载体,成功解析了胰高血糖素受体全长蛋白与多肽配体结合的复合物晶体结构。该项目负责人吳蓓麗表示:“胰高血糖素受体与其天然配体结合后,会提升血糖含量。如果能够阻断它们的结合,就可以降低2型糖尿病患者体内的血糖水平。”这一结构的解析,不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制,并且为靶向胰高血糖素受体的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板,将在很大程度上促进2型糖尿病的新藥研发。

  首次發現連接肽顯著變化

  如果把完整的蛋白比喻成一棵枝繁叶茂的大树,算是三级结构,那么旁逸斜出的树枝的具体形状就算是二级结构。在过去的GPCR结构研究中,二级结构很少发生显著变化,一般也就是出现角度的扭转和位置迁移等。此次研究发现,胰高血糖素受体两个结构域的“桥梁”,也就是连接肽段,在受体结合多肽配体时发生了显著的构象变化,其二级结构从平铺折叠转变为螺旋上升,并伴随结构的迁移,使受体的两个结构域之间的相对取向发生了巨大变化,从而促进受体与多肽配体的紧密结合,导致受体激活。该项成果論文的共同作者趙強研究员说:“虽然只含12个氨基酸,但这个连接肽却发挥着如此重要的作用,这在过去的GPCR结构研究中从未被发现过。”

  這項研究得到上海藥物所、複旦大學和上海科技大學等多個研究組支持。據悉,全世界共解析了46種GPCR結構,上海藥物所主導測定了7種。