【中国科学报】新成果促进糖尿病新藥开发

  本報訊(記者黃辛)中科院上海药物研究所吳蓓麗课题组和趙強课题组在B型G蛋白偶联受体(GPCR)结构与功能研究领域又获重要突破,首次测定了胰高血糖素受体(GCGR)全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构,揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。该成果1月4日发表于《自然》杂志。

  GPCR是人體內最大的膜受體蛋白家族,在細胞信號轉導中發揮重要作用。GPCR與人體疾病關系密切,目前有40%以上的藥物以GPCR爲靶點。根據其相似性,GPCR可分爲A、B、C和F等4種類型。B型GPCR包括GCGR等多種重要的受體蛋白,識別並結合多肽類激素,對于維持體內激素平衡至關重要。

  GCGR參與調節體內血糖穩態,是治療Ⅱ型糖尿病藥物的重要靶點,其結構信息的缺失不僅嚴重制約了對該受體信號識別和轉導機制的認識,也極大影響了靶向GCGR的藥物研發。研究人員成功解析了全長GCGR與胰高血糖素類似物NNC1702結合的複合物晶體結構,從而揭示了B型GPCR與多肽配體結合的精細模式。

  吳蓓麗说:“GCGR与多肽配体相互作用模式的阐明不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制,并且为靶向GCGR的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板,将在很大程度上促进治疗Ⅱ型糖尿病的新藥研发。”

  该团队还运用受体、配体竞争结合,计算机模拟和双电子共振等多种技术手段开展了一系列功能性研究,阐明了GCGR在不同功能状态下构象的动态变化,并对受体活化的调控机制进行了深入探究。专家表示,这项成果有助于深入理解B型GPCR发挥生理效应的结构生物学基础,加快Ⅱ型糖尿病新藥的开发。

  《中国科学报》 (2018-01-04 第1版 要闻)