【文汇报】张江“药谷”:夯实新藥基础研究高地

  全球近三分之一G蛋白偶联受体结构出自上海,新藥创制链条能级不断提升

  张江“药谷”:夯实新藥基础研究高地

  ■本報首席記者 許琦敏

  今天,中國科學院上海药物研究所又一篇G蛋白偶联受体(GPCR)结构生物学論文登上英国《自然》杂志。自去年5月以来,来自张江综合性国家科学中心的生命科学重磅成果接连登上《自然》《细胞》等国际顶级学术刊物。全长胰高血糖素受体、人源大麻素受体、视紫红质素受体与休止蛋白复合物结构……一年不到,就解析出六个高难度G蛋白偶联受体(GPCR)结构,并快速向新藥研发推进,这不得不说是张江“药谷”的独到优势。

  成果井噴的背後,是上海科學家抓住曆史機遇,引進世界級領軍人才,及時搭建平台,不斷優化整合資源的八年堅持。從2007年世界上第一個GPCR結構被“看清”至今,全球共發表45個GPCR新結構,其中近三分之一來自張江。如今,上海張江已與美國斯坦福大學、斯克裏普斯研究所一起,成爲全球三大GPCR研究中心之一。

  果斷出手抓機遇,八年崛起GPCR研究高地

  GPCR是人體內的一個蛋白質大家族,有826個成員。據統計,在目前全球治療性藥物市場中,靶向GPCR藥物占比高達27%,該類別藥物在2011-2015年間銷售額約8900億美元。

  由于GPCR針腳般七次跨膜的結構太不穩定,直到2007年,科學家才找到辦法,利用同步輻射光源,第一次解析出它的清晰結構。這開啓了GPCR研究的新時代。

  位于张江的中國科學院上海药物研究所看到了这一历史性机遇。中國科學院院士、药物所所長蔣華良介绍,2007年起,他们着手引进领军人才。2010年,引入世界著名结构生物学家徐華強,成立受体结构与功能研究中心。2011年,药物所先后引进GPCR研究泰斗、美国斯克里普斯研究所雷蒙德·斯蒂文斯教授,以及他的两位高徒吳蓓麗和趙強。同时,所里有20多个相关课题组整合到这个中心,为GPCR研究搭建起从结构生物学到新藥研发的“绿色通道”。

  很快地,在这一平台之上,一篇篇高水平GPCR研究論文接连登上 《细胞》《自然》《科学》。与此同时,这些成果迅速被用于新藥研发。2013年,吳蓓麗在《科学》发表协助HIV入侵人体的细胞趋化因子CCR5的三维精细结构,論文发表前就已开始新藥筛选,如今该抗艾滋病候选药物即将完成临床前研究。

  2011年起,上海科技大學iHuman研究所、複旦大學藥學院、浙江大学,以及位于张江“药谷”的十几家制药公司陆续加入平台,形成了一个贯通产学研的GPCR研发联盟。迄今,该联盟共发表13个GPCR高清结构,占全球所有发表结构的近三分之一。

  螺旋式上升,提升新藥创制链条能级

  早在上世纪初,药物所就在GPCR相关的生物学、藥理學研究领域有了深厚积累,趙承嘏、池志强、金国章等老一辈科学家的研究工作都与这一领域有关。结合GPCR结构的基础研究,这些积累使张江的GPCR研究在世界上独树一帜。然而,结构越解越快,原先做生物学、藥理學研究,乃至计算机药物设计的课题组都开始大呼“来不及做研究”。最近,药物所已考虑为这些课题组扩容。

  “打破产学研壁垒,是GPCR研究在张江成功崛起的另一个关键。”上海科技大學iHuman研究所执行所長刘志杰说,通过GPCR研究联盟,使制药公司的资源可以支撑基础研究,而基础研究的成果在发表前3-6个月就可进入公司的新藥研发流程,这使新藥研发大幅提速。

  GPCR研究也在推动大科学装置的升级。上海光源为GPCR的解析提供了天然的便利,随着科研的推进,科学家对光源使用提出了更高要求。比如,2015年,徐華強研究组利用世界最强光源———美国斯坦福大学硬X射线自由电子激光,解出了视紫红质素受体与休止蛋白复合物的三维结构。如今,在上海光源之侧,软X射线自由电子激光已进入调试,而硬X射线自由电子激光装置项目也已启动。未来,在高水平科研需求与大科学装置的相互促进中,张江“药谷”的新藥创制链条能级还将不断提升。