【文彙報】上海科學家再次完成高難度蛋白質結構解析

  上海科學家再次完成高難度蛋白質結構解析

  調控血糖的“大門”這樣打開

全長GCGR結構示意圖:左爲全長GCGR蛋白與小分子變構調節劑NNC0640以及拮抗性抗體mAb1結合的複合物晶體結構;

右爲全長GCGR蛋白與多肽配體NNC1702結合的複合物晶體結構。

  本报讯 (首席记者 许琦敏)在细胞世界中,血糖怎样被释放到血液中,使血糖浓度升高?最近,上海科学家利用X射线蛋白晶体衍射技术,观察到了掌管血糖释放的蛋白质机器——胰高血糖素受体(GCGR)被启动的那一瞬间的景象。今天凌晨,英国《自然》杂志发表了这项研究成果。

  2型糖尿病是當今世界上最主要的慢性代謝性疾病之一,在中國,血糖異常的人超過一億。人體內的血糖究竟是如何调节的? GCGR是其中关键的一员——它可以启动机体提高血糖的程序。中國科學院上海药物研究所研究员吳蓓麗、趙強联合相关科研團隊,成功解析了全长GCGR与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构。

  “这次我们解析的结构,非常接近于 GCGR在体内被启动的真实情况。”吳蓓麗在接受记者采访时说,GCGR是一个庞大的B型G蛋白偶联受体,一部分“身体”在细胞膜上,如针脚般七次跨越细胞膜;另外一部分在细胞外。由于结构庞大,这类蛋白质的结晶非常困难,所以要清楚看到它的结构难度非常高。去年,吳蓓麗和趙強课题组用一种小分子和一种抗体蛋白,稳定住GCGR,看到了它平静时的模样。而这次,他们则挑战更高难度,窥探它被胰高血糖素激活起来的样子。

  彈簧棒狀一樣的胰高血糖素是怎樣啓動這個龐然大物的呢? 科學家在結構解析後推測出了令人吃驚的啓動方式:胰高血糖素會將自己的一頭先伸進GCGR細胞外的那部分,緊接著GCGR就開始挪動整個龐大的身軀———連接細胞內外兩部分的連接肽開始像擰毛巾一樣,從扁平變成卷曲,再帶動整個GCGR去將胰高血糖素抱個滿懷。就這樣,GCGR改變了整個構象,從平靜狀態進入激活狀態,開啓一系列信號分子,最終讓機體釋放糖原,提升血液中的糖濃度。

  吳蓓麗说,GCGR是治疗2型糖尿病药物的重要靶点,以前由于不清楚它的结构,使人们对它如何识别信号、转导信息的机制难以清晰了解,以致目前还没有以它为靶点的药物问世。而这个研究则迈出了关键一步。他们刚获得GCGR高达3埃的精细结构,就立刻将它交给研究药物设计、藥物化學、药物机理等方向的同事,开始遴选新藥“苗子”。

  此外,他們還運用各種手段,探索GCGR在一系列不同功能狀態下構象的動態變化,使人們對GCGR的了解不斷深入。