【中国科学报】中科院上海药物所等 发现双孔钾通道抗抑郁药物位点

  本報訊(記者黃辛)中科院上海药物研究所李揚课题组和华东师范大学阳怀宇课题组合作,在TREK1双孔钾离子通道调控机制和调控位点等研究中获突破性进展,首次实现了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制剂理性设计。相关研究成果日前在线发表于《自然—通讯》杂志。

  抑郁症已成爲全球性社會問題。現有藥物存在起效慢、個體差異大和副作用等問題。雙孔鉀離子通道是近年發現的一類新型鉀通道超家族,其中TREK1雙孔鉀離子通道成爲抗抑郁治療、鎮痛和治療腦缺血的重要潛在新靶點,篩選和發現TREK1鉀通道的高效抑制劑是抗抑郁症藥物研發的重要方向之一。

  開展靶向該動態空腔的藥物設計後,研究人員獲得了TREK1抑制劑。綜合單通道和全細胞多種膜片鉗實驗和突變實驗確證了活性化合物是結合于所發現的新位點。同時,分子動力學模擬研究揭示所發現的抑制劑是通過變構調節的機制實現對通道胞外側的堵塞,進而抑制通道。新結合位點的發現,爲進一步設計、篩選和發現特異性的TREK1鉀通道調節劑奠定了基礎。

  通過抗抑郁的藥效研究發現,以一線抗抑郁藥物百憂解(氟西汀)爲陽性對照藥物,小鼠水平實驗發現TREK1抑制劑具有抗抑郁能力,在化學角度驗證了TREK1是抗抑郁靶標。

《中国科学报》 (2017-09-14 第4版 综合)