【上海科技報】中國科學家擊破農藥化武中毒後遺症

    本报记者耿挺

  從一般的農藥、殺蟲劑,到隱匿在柴油、潤滑油中的穩定劑,再到恐怖的沙林、VX毒劑等化學武器,都含有一種殺傷力巨大的有毒物質——有機磷。這種令人談虎色變的有機化合物,除了引發致命的急性中毒之外,還會讓那些被搶救回來的病人遭受長久神經損傷的折磨,即有機磷致遲發性神經病(OPIDN)。

  8月1日,一篇来自中科院上海药物所的論文刊登在《细胞发现》上,宣布了一个令人振奋的消息:科研人员首次找到了OPIDN的发病机制,并从3000种上市药物中找到了2种药物可缓解OPIDN的症状和病理损伤。这意味着人们不仅可以从死神手里抢回有机磷中毒者,更有机会让他们从有机磷的阴影中挣脱出来。

  恐怖毒物有機磷

  磷是人類生命中不可或缺的元素,人體的細胞對它向來都是歡迎的。然而,成也蕭何,敗也蕭何,當人體細胞不分好壞地向有機磷敞開大門時,就真的成了開門揖盜了。這些有機磷會進入神經系統的細胞中,抑制神經傳導遞質乙酰膽堿酯酶的活性,從而導致人中毒並死亡。

  可怕的是,有機磷“僞裝”得如此之好,以至于能夠幾乎不會被人體的防禦系統所阻擋。無論是皮膚細胞、肺部細胞或是腸道細胞,都成了有機磷輕易進入中樞神經系統的通道。

  對于有機磷急性中毒,臨床上目前已有成熟的治療手段和藥物。然而,部分有機磷中毒的患者在急性中毒緩解後會發生以肢體感覺異常、共濟失調性步態和癱瘓爲特征的臨床症狀,病理檢測可見典型的神經損傷,被稱爲有機磷致遲發性神經病(OPIDN)。

  中科院上海藥物所高召兵研究員介紹說,有機磷主要存在于3大種人類生産品中。第一種是農藥、殺蟲劑,分爲近20種有機磷,其中約一半可引發OPIDN;第二種是工業中添加到柴油、潤滑油中的穩定劑,其中含有劇毒有機磷,100%會引起OPIDN;第三種是化學武器,如沙林、塔崩、VX毒劑等均爲有機磷,其毒性更強,會導致更嚴重的神經損傷。

  在人類曆史上,OPIDN曾在美國、法國、印度及摩洛哥等國引發多達5萬人的流行病學意義上的爆發。最近一次在1990年,因爲機器潤滑油泄露,使得有機磷汙染了面粉,而這些面粉讓數百名中國人患上了OPIDN。

  此外,有科研人員懷疑,在海灣戰爭中,被美軍擊毀的伊拉克車輛發生柴油和潤滑油大量燃燒,或是被美軍摧毀的伊拉克化學武器庫,有可能釋放出的有機磷是美軍士兵患上海灣戰爭綜合征的重要病因之一。

  然而,長久以來,科學家對OPIDN的發病機制一直不甚了解,臨床上亦無治療方法和藥物。

  探尋機理和治療藥物

  從2012年開始,中科院上海藥物所高召兵研究員課題組及博士研究生丁強,開始將目光投向TRPA1通道,並尋找該通道與有機磷之間的關系。

  5年之后,在上海药物所謝欣研究员、以色列特拉维夫大学伯纳德·阿塔利教授、华东理工大学李剑教授、上海璃道医药科技有限公司王友鑫博士等中外科学家的共同努力下,首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病机制,并发现了2种已上市药物可通过抑制该通道缓解OPIDN的症状和病理损伤。

  TRPA1是一種可以通透鈣離子的非選擇性陽離子通道,可被低溫、機械刺激等激活,參與冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多種生理和病理過程,被認爲是極具潛力的治療神經性疼痛和過敏性哮喘的藥物靶點。

  在靶向TRPA1通道發現小分子調制劑的高通量篩選中,研究人員發現多種有機磷化合物均能激活TRPA1通道,而給予TRPA1抑制劑或敲除TRPA1基因均能顯著減輕有機磷化合物導致的神經損傷。令科研人員欣喜的是,小分子抑制劑在預給藥和後給藥2種情況下均能在動物水平抑制有機磷致神經損傷,顯示其既可用于預防,也可用于損傷後的治療。

  从靶点确证到新藥上市是一个耗时数年甚至更长的过程。“这一过程可能需要5-10年。” 高召兵说,“如果我们能够从现有药物中找到起作用的几种,就可以给药物更换一种适应征。虽然药物要真正成为治疗OPIDN的药物,要经过临床等必需步骤,但这已经大大缩短了时间。”

  研究人員發展了一套基于全自動電生理的TRPA1通道檢測方法,可以快速、精確評價化合物對TRPA1通道的作用。使用這個方法,近3000個已上市藥物在短短2-3天內就完成檢測。最終,研究人員尋找到多個TRPA1通道抑制劑,並證明其中2種藥物,即度羅西汀和酮替芬,可有效抑制有機磷所致的神經損傷。

  據悉,度羅西汀是一種抗抑郁藥物,而酮替芬是一種治療哮喘的抗組胺藥,兩個藥物均已在臨床長期使用,具有較好的安全性,爲緊急情況下治療有機磷中毒致神經損傷提