【解放日報】發現有機磷致神經損傷機制

  發現有機磷致神經損傷機制

  兩種已上市藥物可用于治療

   本报讯(记者 黄海华)你可能听说过东京地铁沙林毒气事件,它们的主要成分是有机磷。最近,中科院上海药物所科学家在有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面取得重大进展。该成果于昨天发表于施普林格·自然集团旗下开放阅读期刊《细胞发现》。

  有機磷致神經損傷尚無治療手段

  爲什麽有機磷急性中毒可導致病人死亡?上海藥物所研究員高召兵告訴記者,這主要是由于體內一種被稱爲乙酰膽堿酯酶的蛋白活性被抑制所導致。比如我們的前臂平時可以自如屈伸,正是依靠乙酰膽堿將中樞神經信號傳遞過來,從而讓肌肉收縮。信號傳達完畢之後,乙酰膽堿酯酶會像洗衣粉一樣把“灰塵”乙酰膽堿酯進行分解,使肌肉可以接受下一次信號指令。如果該酶的活性被抑制,無法發揮原來的作用,導致存留于人體的信號太多,身體就會變得僵直,還會導致呼吸系統紊亂等症狀。

  對于有機磷急性中毒,臨床上已有成熟的治療手段和藥物,然而,部分患者在急性中毒緩解後會發生以肢體感覺異常、共濟失調性步態和癱瘓爲特征的臨床症狀,病理檢測可見典型的神經損傷,被稱爲有機磷致遲發性神經病,嚴重威脅人類健康。有機磷致神經損傷的發病機制一直未被闡明,臨床上亦無治療方法和藥物。

  從TRPA1通道抑制劑中找有效藥

  在這項由中外科學家共同參與的研究中,科研人員首次證明了有機磷致TRPA1通道激活是造成神經損傷的主要致病機制,並發現了兩個已上市多年的藥物可緩解有機磷致遲發性神經病的症狀和病理損傷。

  TRPA1通道可被低溫、機械刺激等激活,參與冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等生理和病理過程,被認爲是極具潛力的治療神經性疼痛和過敏性哮喘的藥物靶點。研究人員發現多種有機磷化合物均能激活TRPA1通道,而給予TRPA1抑制劑或敲除TRPA1基因均能顯著減輕有機磷化合物導致的神經損傷。令科研人員欣喜的是,小分子抑制劑在預給藥和後給藥兩種情況下均能在動物水平抑制有機磷致神經損傷,顯示其既可用于預防,也可用于損傷後的治療。

  从靶点确证到新藥上市是一个耗时数年甚至更长的过程。为缩短病患等待的时间以及日益增长的化学武器威胁,研究人员尝试从已上市药物中发现具有治疗效应的分子。他们发展了一套基于全自动电生理的TRPA1通道检测方法,可以快速、精确评价化合物对TRPA1通道的作用。研究人员从近3000个已上市药物中寻找到多个TRPA1通道抑制剂,并证明其中两个药物,即“度罗西汀”和“酮替芬”,可有效抑制有机磷所致的神经损伤。度罗西汀是一种抗抑郁药物,而酮替芬是一种治疗哮喘的抗组胺药,两个药物均已在临床长期使用,具有较好的安全性,为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤提供了潜在的选择。