【新民晚報】科學家破譯細胞信號“關閉密碼”

  藥物靶標GPCR領域又誕生一項“上海發現”

  科學家破譯細胞信號“關閉密碼”

  本报讯 (记者 董纯蕾)关于世界上最热门、最成功的药物靶标——G-蛋白偶联受体(GPCR),又一项重要的“上海发现”在张江诞生。

  中國科學院上海药物研究所徐華強研究员领衔国际交叉团队联合攻关,再次利用世界上最强X射线激光,“照亮”GPCR世界里“神秘的信使之路”,破解了细胞信号的“关闭密码”,从而揭开人体细胞内部“通讯系统”的重大秘密,对未来更多高效低毒药物的开发具有普惠意义。

  遍數人體內部的各種蛋白質,由826個成員組成的GPCR,是細胞信號傳遞的信使家族,也是最大的藥物靶標蛋白家族。它參與感光、嗅覺、行爲和情緒的調節、免疫系統調節等衆多生理過程,因而也與各種疾病關系密切,迄今40%左右的上市藥物均以GPCR爲靶點。圍繞GPCR各種未知謎團的研究,成爲國際生命科學界的一大熱門研究方向,正所謂“得GPCR者,得天下”。

  不難理解,每一條GPCR“信使之路”,都需要“開”與“關”來調節,分別對應G蛋白和阻遏蛋白。科學家們已知,“開放”下遊信號通路的“按鈕”,在G蛋白激活第二信使手裏;而“關閉鍵”則由GPCR磷酸化密碼來決定。然而,具體密碼依然成謎。

  徐華強领衔的国际团队两年前曾成功解析GPCR领域的“经典形象”——视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构,从而攻克细胞信号传导领域多年来的大难题。在此基础上,该团队再接再厉,成功解析磷酸化视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构——GPCR“经典形象”的“姊妹篇”,攻克细胞信号传导领域的又一重大科学难题。科研團隊破解了GPCR的信号“关闭密码”——即通过其尾部氨基酸的磷酸化,招募阻遏蛋白并与之结合。更重要的是,这一密码对整个GPCR家族都适用,是一把“万能密码钥”。

  北京时间今天凌晨,世界顶级学术期刊《细胞》以封面文章的形式,发表了这一研究成果。令人关注的是,GPCR研究高地正在张江崛起——以上海药物所、上科大iHuman研究所为主体,与複旦大學藥學院、國家新藥篩選中心等精诚合作。全世界至今一共解析不到50个GPCR结构,该研究集群6年成功解析12个。