【文彙報】激烈學術競爭,六年不曾懈怠

  上海張江數個課題組解析出多個B類GPCR精細結構,研究成果在《自然》系列雜志密集發表走在世界前沿

  激烈學術競爭,六年不曾懈怠

  本报讯(首席记者许琦敏)从昨晚17时到今天凌晨1时,中科院上海药物研究所、上海科技大學、複旦大學藥學院的科学家连续在《自然》和《自然·通讯》上发表了三篇G蛋白偶联受体(GPCR)研究論文。重量级的研究成果,显示出上海作为世界三大GPCR研究中心之一的强劲科研实力。从昨天的新闻发布会上,记者获悉,这是一场长达六年之久的激烈学术竞争,最终使张江走在了GPCR研究领域的世界前沿。

  GPCR是人體內最大的一個蛋白質家族,有826個成員,在各種生命活動中起著非常重要的作用。人們的嗅覺、味覺,甚至一見鍾情,都與這類蛋白有關。它具有非常奇特的結構——如針腳般在細胞膜上來回跨越七次。由于結構複雜,科學家一直到近年才找到結晶方法,解開了它的三維結構之謎。在這個蛋白質家族中,有A、B、C、F四類,其中A類“體型”最小,所以首先被解析出結構,而B類分子更龐大、結構更複雜,直到2013年才解析出了第一個跨膜區的結構。

  B类GPCR中的许多成员均被认为是潜在的药物靶点,可用于治疗代谢性疾病、心血管疾病、偏头痛和骨质疏松症等疾病。作为新藥创制“国家队”,中科院上海药物研究所很早就开始关注并在GPCR研究领域进行布局。药物所先后引进了世界结构生物学顶级科学家雷蒙德·斯蒂文斯及他的两个学生——吳蓓麗和趙強,在搭建起研究平台的同时,开始了一场不敢有一刻懈怠的学术竞争。

  这几年,吳蓓麗课题组在GPCR领域频频斩获重要成果,这次在B类GPCR的研究上,再次领跑世界。今天凌晨发表在《自然》上的成果,是全长胰高血糖素受体(GCGR)蛋白的晶体结构,其分辨率高达3.0埃(1埃=0.1纳米)。这是中国科学家首次获得B类GPCR蛋白的全长结构,尽管在不到一个月前,有国外科学家发布了用冷冻电镜获得的B类GPCR蛋白全长结构,但精度只有约4埃。这有什么差别?上科大iHuman研究所副所長刘志杰说,4埃精度看蛋白质结构,看到的就像黑暗中的剪影,而3埃精度则可看清五官和四肢等细节。只有看清细节,才对新藥创制有意义。

  同样带来惊喜的,还有胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)。早在2007年,王明偉就为这个受体找到了全球首个小分子激动剂Boc5,如果成药,将可替代已有的多肽药物,给糖尿病患者带来更多的便利。可由于当时无法获得GLP-1R的精细结构,成药之路因坎坷重重而最终放弃。当GLP-1R有可能解析时,王明偉课题组立刻全力投入,与iHuman研究所的两位晶体学家——创始所長雷蒙德和副所長刘志杰联手,突破了该受体蛋白难以稳定的瓶颈,终于见到了这个受体的“庐山真面目”。有了精细结构,就为开发以此为靶标的新藥研发之途点亮了一座灯塔。

  与此同时,上科大iHuman研究所科研團隊及其合作者还在F型GPCR研究方面取得了突破——不仅解析了与基底细胞癌发生发展相关的Smoothened(平滑)受体之全长结构,还发现了它的潜在药物作用靶点——铰链区。論文发表在《自然·通讯》上。

  为何高水平成果会如此密集爆发?这源于这些科研團隊高效率的紧密合作——他们在三年前成立了GPCR研究国际联盟,相互支援帮助,攻克难关。过去六年,这群科学家已成功解析了11个GPCR的结构,在顶级学术期刊上发表了12篇研究論文,开发出4个相关候选药物。