【解放日报】研发2型糖尿病新藥有重要突破

  今晨《自然》在線發表中科院上海藥物研究所和上海科技大學兩項重大成果

  研发2型糖尿病新藥有重要突破

  ■GPCR與人類疾病關系密切,是最大的藥物靶標蛋白家族,由826個成員組成,目前40%以上的上市藥物以GPCR爲靶點

  ■一個GPCR研究集群正在張江崛起。全世界一共解析了46個GPCR結構,該研究集群不到6年共成功解析11個

  ■本報記者 黃海華

  北京时间今天凌晨,国际顶级学术期刊《自然》同时在线发表了两项重大成果。中科院上海药物研究所领衔成功解析人源胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,上海科技大學iHuman研究所领衔成功解析人源胰高血糖素样肽1受体七次跨膜区晶体结构。这两个发现为研发治疗2型糖尿病的新藥提供了重要的结构生物学基础。此外,iHuman研究所领衔成功解析了人源平滑受体的多结构域三维结构,这是抗肿瘤药物的重要靶点。该成果于北京时间昨天在知名学术期刊《自然通讯》发表。上述三个受体都属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。複旦大學是这三项工作的主要合作单位。

  “得GPCR者,得天下”,这是中科院上海药物所所長蔣華良经常说的一句话。GPCR与人类疾病关系密切,是最大的药物靶标蛋白家族,由826个成员组成,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。

  三项GPCR重大成果集中亮相并非偶然,一个GPCR研究高地正在张江崛起——以上海药物所、上科大iHuman研究所为主体,与複旦大學藥學院、國家新藥篩選中心密切合作的GPCR研究集群正厚积薄发。全世界一共解析了46个GPCR结构,该研究集群不到6年共成功解析11个。该研究集群在《细胞》《自然》《科学》 等顶级学术期刊发表了12篇研究論文,开发出4个相关候选药物,使我国GPCR 结构生物学研究迅速达到国际先进水平。

  至今尚無上市藥物

  科学家发现,细胞表面存在着一种蛋白质,即GPCR,充当了“信号兵”,在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。胰高血糖素受体属于B型GPCR,是抗2型糖尿病药物的重要靶点,因为其结构信息的缺失,至今尚无上市药物。由于获得稳定的完整GPCR蛋白难度极大,只能“分而解之”,其全长结构一直未被解析,因而成为国内外该研究领域的焦点和热点。最近,上海药物所研究员吳蓓麗、王明偉和蔣華良等三个课题组联手国际伙伴,用两年半时间筛选了200余种重组蛋白表达载体,首次在较高分辨率水平测定了胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构。

  从研究具有镇痛活性的中草药延胡索,到发现可用于治疗精神分裂症的小檗碱类天然产物作用机制,上海药物所具有悠久的GPCR 研究历史。近年来,上海药物所引进了一批GPCR结构生物学人才。至今,上海药物所主导测定了9种与免疫、神经、代谢性和心血管疾病密切相关的GPCR晶体结构。

  在此基础上,上海药物所很快开始了多个靶向GPCR的药物研发。2013年9月,吳蓓麗研究组解析出艾滋病毒共受体CCR5晶体结构后不久,上海药物所柳紅、謝欣、蔣華良、吳蓓麗以及中科院昆明动物所郑永唐研究员等,迅速获得了全面进入临床前研究的药物候选物,其抗HIV活性和生物利用度等指标均优于目前临床使用的药物马拉维若。

  小分子口服藥是醫藥熱點

  促進胰島素分泌是治療糖尿病的主攻方向之一。胰高血糖素樣肽-1受體(簡稱GLP-1R)是國際公認的2型糖尿病治療靶標,目前已有多個靶向該受體的多肽藥物上市,年銷售額超過100億美元。由于多肽藥物必須注射使用,靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國際醫藥産業關注的熱點。

  解析GPCR的結構之難,正在于其構象很不穩定,其“活潑好動”的個性,使得它的表達、純化和結晶都非常困難。在做了300多個克隆構建,百余次的洗膜、純化和晶體篩選後,上科大iHuman研究所首次獲得了該受體七次跨膜區(非活化狀態)的晶體結構,分辨率達到2.7埃。這一發現爲研發靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。

  科學攻關的關鍵是團隊合作

  “《自然》从上月24日起的一个月内将刊登4篇B型GPCR的文章,上海就有2篇。”上海药物所研究员王明偉说,这样的科研成果正得益于“大兵团作战”。正如他另外两个身份複旦大學藥學院院长和上海科技大學特聘教授所昭示的那样,多学科交叉、多技术融合和“大兵团”协作的优势,对于未来开展前沿科学研究,抢占国际竞争制高点,将会是一种必然的趋势。

  回顾解析GLP-1R结构的过程,論文第一作者宋高洁副研究员讲了一个细节。由于该受体的构象极其不稳定,有时在4摄氏度的冰箱放上几个小时,就聚集了。而结晶需要获得整齐排列的蛋白分子,就需要借助小分子来稳定受体。当他向王明偉“讨”20毫克小分子配体时,对方不仅给了,还给了整整1克。

  “进行重大科学难题最关键的要素就是团队合作。”上科大iHuman研究所所長雷蒙德·斯蒂文斯说,这两个发表于《自然》的工作,其核心数据来自上科大iHuman研究所、上海药物所、複旦大學藥學院、國家新藥篩選中心,也来自阿姆斯特丹、美国南加州大学、GPCR研究联盟,还有一些企业的科研人员。雷蒙德·斯蒂文斯至今感念,是上海药物所将他和上海联结在了一起。