【中國科學報】中科院上海藥物所發現B型G蛋白偶聯受體激活新機制

  本报讯(记者黄辛)中科院上海药物所徐華強课题组与王明偉课题组合作,发现了B型G蛋白偶联受体(GPCR)新的激活机制。相关成果日前在线发表于《生物化学杂志》。

  B型分泌素GPCR家族由15種肽類激素受體組成,包括胰高血糖素受體、血管活性腸肽受體、胰高血糖素樣肽受體和甲狀旁腺激素受體等,在體內激素平衡調節中發揮關鍵作用,是治療骨類疾病、代謝性疾病和神經系統疾病的重要藥物作用靶標。目前對該家族受體的激活機制及構象變化知之甚少,基于其下遊信號通路的藥物開發舉步維艱。

  研究人員以胰高血糖素受體爲研究對象,提出了其激活的分子機制,即受體第六跨膜區被保守極性口袋和疏水區域限制在非活性構象,破壞這兩個關鍵結構域會使第六跨膜區的構象發生改變從而産生自我激活效應。研究人員還發現,該保守極性口袋的重組也會導致其他B型GPCR(如血管活性腸肽受體I、促腎上腺皮質激素釋放因子受體I、甲狀旁腺激素受體I和垂體腺苷酸環化酶激活多肽受體I等)的自我激活,說明重組該保守極性口袋爲B型GPCR的共有激活機制。

  專家表示,該項研究成果解釋了人們20年前觀察到的現象,即甲狀旁腺激素受體中的雙位點突變爲何會引起受體發生自我激活而導致先天性軟骨發育異常症。

  《中国科学报》 (2017-04-11 第4版 综合)