【新民周刊】中藥,不再神仙難辨!

  記者|陳 冰

  中藥,“丸散膏丹,神仙難辨”。

  幾千年來,我們的老祖宗以自然之道實踐著“對症下藥”。但這些混藏著植物的根莖葉,夾雜著動物皮毛以及各類礦物質的湯湯水水、膏膏丸丸,暗藏玄機、高深莫測。

  用現代醫學語言來說,就是——中藥的化學成分和作用機理非常模糊。正是由于缺乏科學、全面的中藥質量控制標准,中藥無法被世界廣泛接受,同時還受到日本、韓國、印度等傳統醫藥産品的沖擊,目前只占國際草藥市場銷售份額的10%。中藥要爲世界接受,就要用世界語言表達,用現代科技給出科學證據。

  由首席科學家果德安領銜的上海藥物所中藥現代化研究團隊,基于“中藥標准主導國際標准制訂”戰略目標,建立了一系列被中國藥典和國際主流藥典采納的中藥質量標准及相關指導原則。開辟了我國學者制定美國藥典和歐洲藥典中藥標准的先河,爲中藥標准國際化做出了開拓性貢獻。

  2016年,果德安領銜的“國際化導向的中藥整體質量標准體系創建與應用”榮獲國家科學技術進步二等獎。通過對“中藥整體質量標准體系”的創建,從生産的源頭、生産過程、上市産品各個環節實施了標准化生産控制,整體上更好地控制了中藥産品的質量,保證了臨床用藥安全,降低了用藥風險和成本,爲企業近三年(2013-2015)新增銷售額近116億元,提高了中藥企業産品的國際競爭力,加速推動了中藥標准主要國際標准的進程。

  拓荒者的破冰之旅

  2012年4月一個陽光明媚的春日,位于美國馬裏蘭州的美國藥典委員會(USP)會議室傳出一陣熱烈的掌聲,中國學者果德安研究員提交的丹參藥材標准以全票通過了26個專家組成的USP食品補充劑及草藥專業委員會的最後評審程序,從而成爲由中國學者制訂的、第一個進入美國藥典的中藥標准。繼而美國藥典會明確提出“將果德安團隊制定的丹參的標准作爲今後中藥標准進入美國藥典的模板與典範”。這是中藥國際化具有曆史意義的時刻,果德安團隊用現代科學技術鑿開了國際藥典的第一塊堅冰。

  時鍾撥回到4年前。

  2008年,中美在國家層面上簽訂了藥典合作備忘錄。當時有140多個國家應用美國藥典藥品標准,該藥典在方法學上比較科學、合理和嚴謹,利于甄別真僞優劣。我國曾經向美國藥典委提交過4個中藥標准,分別是丹參、葛根、穿心蓮和積雪草。美國藥典委員會說不符合要求,藥品控制的成分太單一,比如丹參只提供了主要成分丹參酮,其他成分如何控制並沒有提及。

  果德安團隊基于深厚的丹參研究基礎快速完成了丹參標准的修訂提交後獲得認可,然而,印度“悄無聲息”很快提交了穿心蓮和積雪草,獲得美國藥典委的認可,而我們制定的這兩個中藥標准沒有被采納。這件事情,讓果德安和團隊一直“耿耿于懷”,制定標准才能掌握話語權,中藥標准應有中國學者制定。果德安決定開展美國藥典標准的規則研究。他從美國帶回比磚頭還要厚的美國藥典技術指南,帶領團隊一起攻關。沖刺的3個月裏,大家一天只睡五六小時,技術指南也被翻得破舊。

  時鍾再往回撥4年。

  2004年,上海药物所中药现代化研究中心落户张江的郭守敬路。周边荒芜,一天看不到几辆车,看不见几个人。2010年,中藥標准化技術國家工程實驗室搬到了更偏僻的海科路。一到晚上,连个路灯都没有。如果加班做实验,果德安和同事们只能啃方便面,因为这里只有药物所孤零零的一幢楼。

  8年,中藥標准化技術國家工程實驗室渐成气候。8年垦荒辟地,中药标准国际化的拓荒之旅终于启程。继丹参标准以全票通过,进入美国药典之后,灵芝、三七、五味子、红参、薏苡仁等中国学者制定的9种中药标准被美国药典收录,自此,再也没有中药的美国药典标准被印度制定。

  在美國藥典的成功拓荒之後,歐洲藥典成爲果德安團隊的下一個目標。歐盟39個成員國均執行歐洲藥典藥品標准。但是歐洲對中醫藥進入歐洲市場持相當謹慎的態度,歐盟規定2011年5月1日之後,未經注冊的中成藥不得在歐盟市場上銷售。然而,到禁令截止的時間,沒有一個中成藥成功注冊。直到2012年3月地奧心血康成功在荷蘭注冊,中藥國際化征程壁壘重重、步履蹒跚。

  不利的情況還在于歐洲藥典專家委員會沒有來自成員國以外的專家,也不允許成員國以外的專家制定中藥標准。果德安起初只是歐洲藥典委員會的觀察員,就連發言也受到限制,後來他在藥材來源、質量控制指標、驗證方法上提出了許多獨到見解,因此在2014年破例進入歐洲藥典委員會。果德安也因此成爲唯一在中國、美國和歐洲藥典同時擔任藥典委員的學者。

  當時,一些難度比較大的中藥如附子標准已經做了快10年,仍然沒有頭緒。果德安主動提出協助完成附子標准的起草工作,不到半年,帶領團隊交了一份漂亮答卷,獲得了歐洲藥典委全體專家認可。正是一次次攻堅克難,果德安團隊陸續完成了鈎藤、桔梗、牛膝等十余個歐洲藥典的中藥質量標准。其中,鈎藤是中國學者獨立完成的第一個進入歐洲藥典的中藥標准,爲更多中藥標准進入歐洲藥典標准起到了示範作用。中藥國際化的破冰之旅又向前邁了一大步。

  果德安提出的中藥標准國際化“三部曲”:建立系統分析方法——構建整體標准體系——國際主流藥典廣泛采納與應用,如今前兩步路徑已通,第三步已經破冰,正在路上。

  中藥的“指紋圖譜”

  川貝母、淮山藥、藏紅花……很多中藥的名字都與産地相關,這是爲何?因爲植物品種、種植地的土壤和氣候,都會對藥材中的有效成分産生影響。如果不能確切知道有效成分的含量,藥材的質量自然也無法得到保證。

  “藥材産地、種植方法的變動,都會引起有效成分的改變。”果德安說,他們曾測過不同産地丹參中總酚酸的含量,高低可相差五倍以上,“因此,中藥標准的制定,對中藥材産業會産生巨大影響。”

  有的制藥企業起初不理解,覺得把標准提高了,中藥銷路更窄了。“我們做的事情是強調標准的科學性,而不是制定一個不可企及的高標准。”果德安說。美國藥典原本想規定丹參酮在丹參中所占總量不得少于0.2%,這樣就把中國許多産地的合格丹參擋在了標准外面。後在果德安據理力爭下,並提供了大量讓人信服的數據,使得這一標准下降到了0.1%。如此一來,中國許多産地的丹參都可以入藥了。

  “進入藥典只是一個最低標准。企業還應該有企業的標准。現在一些企業制假摻假,比方說三七的根可入藥,莖葉則不可以入藥。但爲了達到藥典的含量標准,大量將莖葉入藥。還有的爲了增加銀杏葉中的黃酮含量,而加入槐角。這些都是很不應該的。”

  回首我國大多數中藥材的生産,長期以來一直處于較原始的自然狀態,中藥飲片加工生産水平低,炮制規範不統一,缺乏科學統一的質量標准,中藥安全性評價體系尚不完善等問題嚴重阻礙了中藥的發展。

  果德安認爲,真正實現中藥現代化和國際化的目標,修煉好中藥自身的內功是關鍵,應該從安全、有效、質量三個藥品的“金標准”入手,利用現代科學技術手段,加強中藥的基礎研究,包括藥效物質基礎、構建科學可行的質量控制標准、闡明安全適用範圍和劑量、確證臨床療效,在此基礎上,開展相關體內藥代動力學以及作用機理研究,闡明其體內運行規律和作用機制,“開發出療效確切、質量標准可行、安全、機理明確的現代中藥産品。”

  不同于傳統的中藥質量標准研究方法,果德安創新了“化學分析—體內代謝—生物機制”的系統分析方法,並提出了“深入研究,淺出標准”構建中藥現代質量標准的基本理念,在此基礎上制定簡便、可行適用的中藥質量控制標准。

  說得通俗一點,果德安借鑒了生命科學中的“組學”概念,用一組或多組化學成分的組合,來識別一種中藥材,乃至一種複方中成藥。

  每種中藥藥材都有特定的成分組合,就如一套獨特的指紋,即使藥材被加工得面目全非,一樣可以利用化學組分的“指紋”,將其從黑乎乎的丸散膏丹中識別出來。

  由此,团队成员摸索出了一整套研究方法:在测定药材主要化学成分的同时,把药材喂给大鼠等实验动物吃,然后检测哪些成分进入了血液,如何作用于体内分子……利用这套方法找到中藥的“指紋圖譜”,可使中药产品也如西药一样,质量可控,药效稳定。

  中药现代化研究中心的宣利江研究员,对丹参进行了长期研究,找到了其中最为有效的成分为丹参多酚酸盐,从而建立了包括指纹图谱在内的明确有效成分、充分反映疗效和安全性的质量标准。“大多数传统药物的质量控制只有10%左右,而丹参多酚酸盐的质量控制近乎100%,这样就使得其疗效和安全性得到了很好的保证。”2005年,丹参多酚酸盐及其粉针剂获得了新藥证书,被国家发改委列为中药现代化示范工程项目。2006年药品上市后,累计销售额超过170亿元,惠及1000万患者。据统计,该药已进入中国医院用药前10位。

  在丹參進入美國藥典之前,果德安團隊就對現代中藥丹七通脈片進行了成藥的研究。丹七方始于清末名醫施今墨先生,對冠心病心絞痛有較好的療效,臨床以丹參和三七爲君藥或臣藥的配方也很多。丹七通脈片從丹參中提取出丹參總酚酸與三七中的總皂苷經過藥理實驗篩選出最佳配比,通過現代化中藥生産工藝和指紋圖譜技術,使産品的原料從質量難以控制的藥材變爲采用指紋圖譜控制的批間質量穩定的原料藥。丹參中的活性成分長期存在口服吸收差的問題,丹七通脈片的出現成功解決了這一難題。目前正進行二期和三期臨床研究。

  “深入研究、淺出標准”的創新中藥成分系統分析方法讓果德安團隊獲得了2012年國家自然科學二等獎。

  不为人所知的是,在拿下这个重要奖项的前后,正是这个团队最艰难的时候。科研人员的工资长达一年时间没有着落,果德安天天晚上睡不着,甚至掉头发。相比美国高达50%的科研人头费,当时的这个科研團隊按规定只能拿出5%科研经费作为劳务费,偏偏那时候新藥研发还没有阶段性成果,也缺乏企业的横向经费支持。为了让团队安心工作,果德安一个人扛下此事,偷偷地向所里打了一年“白条”。就算在最困难的时候,这个团队也没有裁减过一个人。难怪果德安感慨,“如果当时真因不合理的科研经费使用办法而放弃研究,那今天的成功就没有了。”他最想说的是,希望国家设计更合理的科研经费管理制度,更有利于创新项目的脱颖而出。

  拯救中醫從中藥開始

  一些悲觀的人認爲,中醫將亡于中藥。在這種悲觀論調的背後,隱藏著這樣一個令人尴尬的事實:中藥的質量有問題。制假、摻假、質量不穩定,療效差,不良反應多……

  在果德安看來,造成這一局面的一個重要原因就是我國中藥領域的第三方質量檢測平台極少,檢測能力與公信力不足,難以對中藥産品的質量開展客觀公正的評價。

  “全國有600多家藥廠能生産六味地黃丸,您能告訴我到底哪家的好嗎?”當記者將這個問題抛給果德安的時候,他也無奈地表示,真的不知道。

  但很快,這個不知道將被打破。

  爲推動中藥産業鏈的標准化建設,國家發改委、國家中醫藥管理局在全國範圍內開展“中藥標准化行動專項”,其中將“在南北不同區域組建2家具有獨立法人資質的中藥質量第三方檢驗機構,開展優質中藥種子種苗、中藥材、中藥飲片及中成藥的質量檢測工作……”作爲中藥産業鏈標准化建設“強化基礎,完善體系”的重要舉措。

  以中科院上海藥物研究所爲技術依托的第三方質量檢測技術平台“鑒甄檢測技術(上海)有限公司”已于2015年12月注冊成立,預計在2018年開始運行。

  建成後的第三方質量檢測技術平台將具有按照國家標准、國際標准、行業標准等內容形成的基礎標准、等級標准以及優質標准進行種子種苗、中藥材、中藥飲片、中成藥等品種的質量檢驗檢測能力,建成一個涵蓋對照中藥材與飲片不少于500種,對照品不少于1000種,以及至少300種以上中藥材和50種以上中藥大品種信息的質量大數據系統,爲中藥質量的檢測提供技術支撐。

  按照果德安的说法,“我已经对发表論文不感兴趣了,未来10年就是要做中药质量的大数据库,为中药建立‘指纹图谱’,让造假、掺假瞬间显形,让中药真假辨得清,优劣说得明。”