【中國科學:生命科學】藥物研發與諾貝爾獎—2015年度諾貝爾生理學或醫學獎解讀

蔣華良 

  彩一上海201203 

    金秋十月對于中國科技界來說是意義重大的屠呦呦教授因發現抗瘧藥物青蒿素而獲得2015年度諾貝爾生理學或醫學獎與屠呦呦教授分享今年諾貝爾生理學或醫學獎的是愛爾蘭科學家威廉·C·坎貝爾(William C.Campbell)和日本科學家大村智(Satoshi ōmuraおおむらさとし)他們發現了對河盲症和象皮病有較好療效的藥物阿維菌素今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給三位發明了能有效控制瘧疾和河盲症等寄生蟲感染疾病藥物的科學家无疑会进一步促进人类再一次对新藥发现重大意义的认识也會進一步促進社會各界對藥物研發的重視因此本文介紹曾經獲得諾貝爾獎的藥物及其意義並解讀今年的諾貝爾生理學或醫學獎 

  1 諾貝爾獎三次問鼎抗感染性疾病藥物 

  人類社會發展的曆史也是一部與感染性疾病鬥爭的曆史而藥物是人類和感染性疾病鬥爭、維護生命和健康的重要武器由致病微生物(寄生蟲、病毒、細菌或真菌)引起的疾病稱爲感染性疾病可直接或間接地在人與人之間傳播曆史上由于沒有有效藥物治療感染性疾病的致死率很高例如20世紀40年代以前人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物當時若有人患了肺結核那麽就意味著此人不久將會離開人世有人也會因咽喉、口腔和消化道感染鏈球菌而死亡 

  德國病理學和細菌學家格哈德·多馬克(GerhardJohannes Paul Domagk)1932 年發現一種人工合成的染料百浪多息(一種磺胺類化合物)具有抗菌作用多馬克的女儿曾被链球菌重度感染他用百浪多息治愈了他女兒的病從此開啓了磺胺類藥物(sulfanilamidesufa drug)研制和治療細菌感染疾病的新時代世界各國醫藥界都積極進行這類藥物的研制陸續發明了上千種磺胺藥在人們可能因咽喉感染鏈球菌而死亡的時代百浪多息的發現是一個具有重大意義和價值的突破多馬克因此獲得了1939年度諾貝爾生理學或醫學獎 

  1928英國微生物學家和生物化學家亞曆山大·弗萊明(Alexander Fleming)發明了青黴素後經德國籍的英國生物化學家恩斯特·伯利斯·柴恩(Sir ErnstBoris Chain)和澳大利亞病理學家霍華德·沃爾特·弗洛裏(Howard Walter Florey)分離純化和工業化生産1943弗洛裏和美国军方签订了首批青霉素生产合同青黴素在美國上市有效地控制了肺結核等細菌感染性疾病青黴素在第二次世界大戰期間爲救治傷員發揮了重大作用发明青霉素的弗萊明以及促进青霉素成为治疗药物的柴恩和弗洛裏因此獲得1945年度諾貝爾生理學或醫學獎青黴素的誕生使人類的平均壽命提高了10年以上由此可见一种新藥的研发对于人类社会发展的重大意义 

  青黴素的發現也促進了抗生素藥物在制藥工業中得到迅速發展各大制藥公司如默克(Merck)、山德士(Sandoz)和武田(Takeda)相继成立了微生物研究部門開發出一系列抗生素藥物例如抗寄生蟲藥伊維菌素(ivermectin)即是微生物工業發展的産物該藥由默克公司推向市場從根本上降低了河盲症和象皮病的發病率伊维菌素的发明者坎貝爾和大村智也因此与屠呦呦教授分享了今年的诺贝尔生理学或医学奖微生物藥物的研發還從抗感染性疾病拓展到其他疾病領域例如降脂藥物洛伐他汀(lovastatin)、免疫抑制環孢菌素A、抗癌藥物阿黴素等均爲微生物次生代謝産物 

  縱觀諾貝爾獎的曆史諾貝爾獎很多次授予了促進藥物研發的基礎研究和技術發明但僅6次直接授予藥物發明者(13人獲獎)除上述三次諾貝爾獎外其余三次簡介如下1923 加拿大醫學家弗雷德裏克· 格蘭特· 班廷爵士(Sir Frederick GrantBanting)和蘇格蘭生理學家約翰·詹姆斯·理查德·麥克勞德(John James Rickard Macleod)因發現胰島素及其治療糖尿病的作用獲得諾貝爾生理學或醫學獎有報道稱約翰·麥克勞德完全没有参加任何有关胰岛素的实验全部研究工作都是由班廷及其同事貝斯特完成的麥克勞德仅仅作为实验机构负责人署名1966 加拿大醫學家查爾斯· 布蘭頓· 哈金斯(Charles Brenton Huggins)因發現激素治療前列腺癌的作用與美國生物學家裴頓·勞斯(Peyton Rous)(發現誘導腫瘤的病毒)分享諾貝爾生理學或醫學獎 1988苏格兰藥理學家詹姆斯·布萊克(James Black)因發明了廣泛使用的治療心血管疾病藥物心得安(一種β-受體阻滯劑)与发明抗肿瘤药物的美国藥理學家格特鲁德·B·埃利恩(Gertrude BelleElion)和美國醫生喬治赫伯特希青斯(George HerbertHitchings)共享諾貝爾生理學或醫學獎6 次授予藥物的諾貝爾獎中3 次授予了抗感染性疾病的藥物—磺胺類藥物百浪多息(合成藥物)、青黴素(微生物發酵藥物)、伊維菌素(微生物發酵藥物)和青蒿素類藥物(天然産物來源藥物) 

  2 諾貝爾獎三次授予瘧疾相關研究 

  屠呦呦教授因發明抗瘧藥物青蒿素而獲得今年的諾貝爾生理學或醫學獎這是第三次與瘧疾相關的成果獲獎在曆史長河中瘧疾曾被列爲蹂躏人類時間最長的疾病古印度人將這種傳染性和致死率極高的病稱作疾病之王早在公元前二、三世紀古羅馬的文學作品中已經將瘧疾描述爲周期性疾病我國最早詳細記載瘧疾是先秦時期成書的《黃帝內經》古時人們對這種傳染性疾病束手無策甚至認爲是神降于人類的災難蘇美爾人就認爲瘧疾是由瘟疫之神涅伽爾(Nergal)帶來的因此直到20世紀80 年代战胜疟疾一直是医学和藥學领域的重要课题英國醫生、微生物學家羅納德·羅斯爵士(Ronald Ross)長期從事熱帶病防治曾以軍醫的身份參加第三次緬甸戰爭1897羅斯爵士发现蚊子是传播疟疾的媒介因此獲得1902年度諾貝爾生理學或醫學獎諾貝爾獎是從1901年開始頒發的第二次諾貝爾生理學或醫學獎即頒發給了瘧疾相關研究可見以前瘧疾的危害性和相關研究的重要性羅斯爵士在文学、诗歌和绘画方面也有很高的造诣寫了很多小說和詩1897820羅斯爵士发现疟疾的传播途径后寫了一首詩以表達他激動的心情今天是上帝將他的憐憫放在了我的手中我禁不住流下感恩的熱淚那殺死千萬人的禍首啊我終于找到了你狡猾的足迹無數生命將獲得拯救!羅斯爵士的发现为人类健康做出巨大贡献蚊帳、蚊香等也成了預防瘧疾的重要工具和手段 

  朱利葉斯·瓦格納-堯雷格(Julius WagnerRittervon Jauregg)是一位奧地利醫生他終生研究熱療法(pyrotherapy)通過引發高燒來治療精神疾病他在1887年利用丹毒(erysipelas)與結核菌治療精神疾病但效果不好1917他轉而采用瘧原蟲接種來治療麻痹性癡呆(general paresis of the insane)取得了非常好的效果這項研究使他獲得了1927年度諾貝爾生理學或醫學獎這是與瘧疾相關研究第二次獲得諾貝爾獎這次是將瘧原蟲感染的壞事變成治療精神疾病的好事 

  屠呦呦教授因發現青蒿素治療瘧疾的作用是與瘧疾相關研究第三次獲得諾貝爾獎 

  3 現代藥物研究發詮内植物天然産物 

  天然産物的發展與藥物研究密不可分迄今從天然資源中得到了大量的活性有效成分臨床曾經使用的10000多種藥物60%藥物或其先導化合物來自于天然産物天然産物來詮男植物、微生物、動物和海洋生物獲得過諾貝爾獎的藥物青黴素和伊維菌素是微生物次生代謝産物屬于微生物來源的天然産物由植物來源的天然産物發展的藥物很多如著名藥物阿司匹林是由水楊樹中提取的水楊甘水解後再乙酰化得到的 

  現代藥物的研發起詮内植物天然産物其實用于治療瘧疾的第一個藥物即是天然産物—從金雞納樹的樹皮中提取的金雞納堿(奎甯)据说法国传教士洪若翰曾用奎甯治愈康熙帝的疟疾二戰期間美國Sterling Winthrop公司因战争的需要研制了奎甯衍生物氯奎甯在青蒿素類藥物問世之前是治療瘧疾的主要藥物奎甯的发现開啓了植物來源藥物發現的先河相繼發現了很多植物天然産物藥物例如德國藥師Friedrich Sertürner1805年從鴉片中分離到嗎啡並發現嗎啡的鎮痛作用1848年他又分離得到罂粟堿1917年發現了罂粟堿抗痙攣活性1963美國化學家瓦尼(M.C.Wani)和沃爾(Monre E.Wall)首次從美國西部大森林中生長的太平洋杉(PacificYew)樹皮和木材中分離到了粗提物並發現粗提物對離體培養的鼠源腫瘤細胞有很高活性由于該活性成份在植物中含量極低直到1971他們才同杜克大學化學教授姆克法爾(Andre T.McPhail)合作應用x-衍射分析測定了該活性成份的化學結構是一種三環二萜化合物並命名爲紫杉醇(taxol)紫杉醇是目前抗腫瘤一線藥物從此以後鮮有植物天然産物藥物上市制药公司将重点放在化学合成藥物的研发上近十年來制藥公司也重視抗體等生物技術藥物的研發20世紀80年代起各大制藥公司相继关闭了天然产物药物研发部门除中國、日本、韓國等亞洲國家外美國、英國和歐洲等西方發達國家的大學和研究機構中天然産物及其藥物研發項目、人才培養計劃和研究小組幾乎消失 

  4 青蒿素是植物來源的藥物第一次獲得諾貝爾獎 

  雖然植物天然産物來源的藥物是現代藥物的起源在青蒿素獲獎前沒有植物天然産物藥物得過諾貝爾獎僅英國化學家羅伯特- 魯濱遜(RobertRobinson)因對植物天然産物罂粟堿、尼古丁和嗎啡等生物堿的結構測定方面的貢獻獲得1947年度諾貝爾化學獎青蒿素及其衍生物的疟疾治疗作用获得今年诺贝尔生理学或医学奖是曆史上第一个植物来源的药物获得诺贝尔奖 

  20世紀60年代中期印度支那戰爭不斷升級應越南領導人的要求毛澤東主席、周恩來總理指示有關部門把解決熱帶地區部隊遭受瘧疾侵害嚴重影響部隊戰鬥力、軍事行動等問題作爲一項緊急援外、戰備重要任務立項青蒿素就是在這一曆史背景下由軍隊和地方的60 多家科研院所和企業共同組成的500 多人參加的大協作科研隊伍在分工協同的組織模式下中誕生的1967523日在北京飯店召開瘧疾防治藥物研究工作協作會議”(這也是523項目的由來)開始1978年在江蘇省揚州市召開的青蒿素鑒定會宣告了中国抗疟新藥青蒿素的诞生 

  19762全國523领导组向彩一下达了进行青蒿素化学结构改造、寻找抗疟效果更好、溶解度更大的青蒿素衍生物的研究任务后彩一组织合成化学、植物化学和药理研究室人员圍繞青蒿素化學結構進行衍生物合成和構效關系研究發現了溶解性和抗藥性均優于青蒿素的蒿甲醚臨床試驗一舉成功之後桂林制藥廠技術人員又研制了青蒿素琥珀酸酯軍事醫學科學院研制了蒿甲醚-本芴醇複方臨床效果也非常好因蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯和蒿甲醚-本芴醇複方等药物的制剂优良療效顯著又克服了青蒿素的抗藥性這些藥物成爲治療瘧疾的主要藥物拯救了成千上萬人的性命也使青蒿素蜚聲世界這也是青蒿素及其衍生物成果能获得今年诺贝尔生理学或医学奖的重要原因 

  5 繼續發揚我國植物天然藥物研究的優良傳統 

  我国植物天然药物研究的先驱和开拓者是趙承嘏先生20世紀初趙先生即往英國留學1910年于英國曼徹斯特大學取得學士學位主修有機化學本科阶段即在英国皇家学会化学杂志发表关于天然产物结构单元萜烯类化合物全合成的論文1914年在瑞士日內瓦大學獲哲學博士學位是中國第一個化學博士他先在日內瓦大學任助教2再任羅克藥廠研究部研究員、研究部主任71923年回國先任南京高等師範學校(中央大學前身)數理化學部教授再任北平协和医学院藥物化學教授兼药理系代主任1932趙先生創立北平研究院藥物研究所(中國科學院藥物研究所前身)并任所長回國後他毅然放棄有機合成的專長應用现代化学技术进行中草药有效成分的分离、结构鉴定和活性筛选工作是中國植物化學的奠基人當時國際通用的提取植物有效成分的經典方法是乙醇浸泡這樣得到的粗提物成分複雜不易提純分得結晶鑒于植物有效成分多屬生物堿趙承嘏先生根据生物碱的特性發展了堿磨苯浸法提取物成分單純大大減少了分離單體的困難他帶領學生系統研究了雷公藤、細辛、三七、貝母、常山、防己、延胡索、鈎吻、麻黃等30多種中草藥的化學成分得到了許多新結構類型生物堿的單體結晶提供藥理工作者進行藥理研究並選擇其中有價值的天然産物進行臨床試驗從而建立了系统研究整理祖国医藥學的一套科学方法與此同時他和学生们在国内外著名杂志上发表了许多論文爲中外學者所重視和贊賞享譽國際例如1940年代趙承嘏先生与上海医科大学张昌绍先生合作研制抗疟药物他们從中药常山中发现多个活性超过奎甯的生物碱其中丙种常山碱的抗疟作用为奎甯的148研究結果國際領先趙承嘏先生等人的天然产物提取和结构鉴定结果发表在Journal of theAmerican Chemical Society(《美國化學會志》)張昌紹先生等人的藥理研究結果發表在Nature Science 

  解放後我國十分重視天然産物研究中國科學院、中国医学科学院、军事医学科学院、中医药研究院以及许多大学的藥學院和地方的研究機構均建立了植物化學研究室培養了大批植物化學人才這些工作也爲青蒿素的發現奠定了重要基礎然而受國際大環境影響我國的天然産物藥物研究隊伍也有後繼乏人的趨勢希望這次屠呦呦教授獲獎能激發年輕人再次學習天然産物化學的熱情今后有更多的人從事天然药物研究發揚我國天然藥物研發的傳統和優勢研制出更多更好的藥物爲人類健康作貢獻