【經濟日報】世界最強激光解析細胞信號傳導大通路

  中國科學院上海药物研究所徐華強研究员领衔国际28个实验室组成的交叉团队,经过联合攻关,利用世界上最强X射线激光,成功解析视紫红质(Rhodopsin)与阻遏蛋白(Arrestin)复合物的晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。该项突破性成果7月22日以长文形式在线发表于国际顶级学术期刊《自然》(Nature)上。

  2012年,諾貝爾化學獎頒給美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡,以表彰他們在G-蛋白偶聯受體(GPCR)信號轉導領域作出的重要貢獻。他們的研究成果揭開了人體信息交流系統的秘密,即身體如何感知外部世界,並將信息通過下遊G-蛋白發送到細胞,具有劃時代意義。然而,GPCR信號轉導領域還有一個重大問題懸而未決,即GPCR如何激活另一條信號通路——阻遏蛋白(Arrestin)信號通路,該難題一直困擾著世界結構生物學家。

  G-蛋白和阻遏蛋白构成了GPCR下游的两条主要信号通路。“在调节GPCR功能过程中,阻遏蛋白和G-蛋白分别扮演阴和阳的角色。”徐華強研究员介绍说,即GPCR能激活G-蛋白的信号通路,而阻遏蛋白会识别被激活的GPCR并使其内吞到细胞内脱敏,进而阻止G-蛋白向下游传递信号。近年来的研究表明,阻遏蛋白还能够作为独立的信号转导蛋白,广泛参与多种细胞生理活动,调节与G-蛋白通路不同的生理功能,比如,人体感官功能和神经活动等。

  对于GPCR这一类膜蛋白来说,要得到晶体已经非常困难,而获得GPCR与阻遏蛋白复合物的晶体则“难上加难”。在过去的十年间,徐華強研究员所领导的团队一直致力于解析视紫红质(Rhodopsin)和阻遏蛋白复合物的晶体结构。视紫红质是一个经典的GPCR,可以感应到光信号,激活视觉功能。

  最大的挑戰來自獲得的複合物晶體形態較小,未能達到同步輻射光源所適合的尺寸,很難獲得高分辨率的圖像。在交叉團隊的緊密配合下,研究團隊創新性地利用了比傳統同步輻射光源強萬億倍的世界上最亮的X射線——自由電子激光技術,用較小的晶體得到了高分辨率的視紫紅質-阻遏蛋白複合物晶體結構。該三維結構展現了阻遏蛋白與GPCR的結合模式,與G-蛋白與GPCR相互作用截然不同,爲深入理解GPCR下遊信號轉導通路奠定了重要基礎。該結構也是運用XFEL技術獲得的首個蛋白質複合物結構,展示了XFEL技術在結構生物學領域的強大應用前景,將對蛋白晶體結構生物學領域的研究帶來顛覆性變革。

  这一研究不仅解决了世界级的科学难题,同时为开发选择性更高的药物奠定了坚实的理论基础。徐華強解释说:“GPCR是目前最成功的药物靶标,迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。在药物发现领域,对靶蛋白结构与功能关系的理解认识越深刻,开发出高效低毒药物的几率越大。”因此,选择性靶向其中一条信号通路的药物,也就是激活或抑制G-蛋白或阻遏蛋白信号通路,可能具有更好的疗效并有效降低毒副作用。

  “这个研究项目面临了艰巨的挑战,最终在全世界众多研究機構的多领域专家的合作下完成。”徐華強研究员说,“X射线自由电子激光技术为未来解决更具挑战性的蛋白质科学难题开启了新思路。”

  “徐華強研究员团队的研究成果对理解GPCR功能具有重大意义。”来自托马斯杰弗逊大学的GPCR领域专家杰弗里·贝诺维奇博士认为,“视紫红质和阻遏蛋白复合物的晶体结构有助于人们理解GPCR的脱敏过程,并为未来解析更多的GPCR复合物提供了新思路”。(经济日报记者 佘惠敏)