【解放日報】最強激光照亮阻遏蛋白信號奧秘

中科院上海药物所徐華強领衔国际团队攻克世界级难题
最強激光照亮阻遏蛋白信號奧秘
《自然》今發表這一研究成果,爲開發高效低毒靶點藥物奠定理論基礎

    本报讯(记者 徐瑞哲)中科院上海药物所研究员徐華強领衔28个实验室组成的国际交叉团队,利用世界上最强的X射线激光,成功解析“信号兵”蛋白的复合物晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的世界级科学难题。这项突破性成果,今天凌晨以长文形式率先在线发表于国际顶级学刊《自然》上。

  2012年诺贝尔化学奖颁给两位美国科学家,表彰他们在G-蛋白偶联受体(GPCR)信号传导领域做出的重要贡献。这一研究成果揭开了人体信息交流系统的秘密,即身体如何感知外部世界,并将这些生物信号通过下游的G-蛋白发送到细胞,具有划时代意义。徐華強解释说,“GPCR是目前最成功的药物靶标,迄今40%左右的上市药物都以GPCR为靶点。”

  然而,GPCR信号传导领域还有一个重大问题悬而未决,即GPCR如何激活另一条信号通路——阻遏蛋白的信号通路,这一直困扰着结构生物学科学家。事实上,G-蛋白和阻遏蛋白这两个“信号兵”,构成了GPCR下游的两条主要信号通路。“在调节GPCR功能的过程中,阻遏蛋白和G-蛋白分别扮演‘阴’和‘阳’的角色。”徐華強介绍,GPCR能激活G-蛋白的信号通路,而阻遏蛋白最终可以阻止G-蛋白向下游传递信号。近年研究表明,阻遏蛋白还能作为独立的信号传导蛋白,广泛参与多种细胞生理活动,调节与G-蛋白通路不同的生理功能,比如人体感官功能和神经活动。

  过去10年间,徐華強领导的团队一直致力于解析“视紫红质”与“阻遏蛋白”复合物的晶体结构。视紫红质是一个经典的GPCR,可以感应到光信号,激活视觉功能。然而,获得高分辨率的复合物图像需要攻克很多技术难关。

  在交叉團隊協同下,科學家通過“超級激光”給蛋白質晶體“拍片子”,他們采用世界上最亮的X射線自由電子激光技術,用較小的晶體樣本得到了高分辨率的兩者複合物晶體結構。這一結構揭示,阻遏蛋白與GPCR的結合模式,與G-蛋白與GPCR的相互作用截然不同,爲深入理解GPCR下遊信號傳導通路奠定了基礎。據悉,這也是運用自由電子激光技術獲得的首個蛋白質複合物結構,展示了新技術在結構生物學領域的強大應用前景。

  专家认为,这一研究为开发选择性更高的药物奠定了理论基础。徐華強表示,在药物发现领域,对药物靶点蛋白的结构与功能关系理解越深,开发出高效低毒药物的几率越大。因此,选择性“瞄准”GPCR其中一条信号通路的药物,也就是激活或抑制“G-蛋白”、“阻遏蛋白”的信号通路,可能具有更好的疗效。

  據了解,這個研究項目由全世界衆多研究機構的多領域專家合作完成,包括中科院上海藥物研究所、美國溫安洛研究所、上海科技大學、美國南加州大學等中外學者,以及其他來自美國、德國、新加坡、加拿大、瑞士、愛爾蘭等國60余名科學家。

(原载于《解放日报》 2015-07-23 第10版 科教卫体)