【文彙報】世界最強激光照亮神秘蛋白結構

    本报讯 (记者 许琦敏)生命科学领域的又一座“高山”被征服。今天凌晨,英国《自然》杂志以长文发表了一项研究成果,由中科院上海药物研究所徐華強研究员领衔一支国际团队,利用世界最强X射线激光,成功解析视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。
  如針線7次穿過布料,G蛋白偶聯受體(GPCR)以7次穿過細胞膜的複雜結構,成爲人們最難認識的蛋白質之一。直到約10年前,生命科學家才通過同步輻射光源看清了它的結構。GPCR有兩個信號通路,其一是G蛋白,它的結構已被破解,2012年的諾貝爾化學獎就頒給了破解該結構的美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡。然而,另一條通路阻遏蛋白的神秘面紗卻遲遲未被揭開,它由此被公認爲“結構生物學領域的珠穆朗瑪峰”。
  学界认为,这个世界级难题的攻克令世界医学界瞩目:GPCR家族是目前世界上最成功的药物靶标,迄今40%左右的上市药物以GPCR为靶点。认清它的两条信号通路,将会使未来药物更安全、有效。比如,治疗疼痛的药物,如果通过G蛋白传递信号,就可有效止痛,可如果信号由阻遏蛋白传递下去,就会导致药物成瘾。徐華強说,弄明白了阻遏蛋白如何与下游分子结合的机理,就能根据需要来扣动这个信号“开关”。
  据悉,这个难题的攻克,集合了全球28个科研机构之力,包括美国温安洛研究所、南加州大学、亚利桑那州立大学、斯坦福大学同步辐射光源结构基因组学联合中心、SLAC国家加速器实验室、加拿大多伦多大学等。10年前,徐華強带领团队开始尝试攻克这个世界级难题。“与G蛋白相比,阻遏蛋白更不稳定,很难生长出晶体,我们花了几年时间,才得到了5微米的晶体。”徐華強说。可5微米的晶体,只有头发丝的几十分之一、半个红细胞那么大。同步辐射光被称为“超级显微镜”,又是当今研究蛋白质结构的“利器”,可即使最强的同步辐射光也无法看清如此细微的晶体。这让徐華強的研究陷入僵局。
  2009年,一种比传统同步辐射光强万亿倍的X射线——自由电子激光投入应用。2012年,科学家第一次将它成功用于蛋白质解析。从文献报道中获得这一信息后,徐華強立刻想到用它来解析阻遏蛋白与视紫红质复合体的结构。视紫红质是经典的GPCR,介导视觉功能。
  通过几年努力,他们终于看清了这种神秘蛋白的结构,并弄清了它如何将信号传递下去。“原来,阻遏蛋白有一个特殊的螺旋,它与GPCR结合时,总是若即若离;而G蛋白就好像一个‘插头’,与GPCR结合就稳定得多。”徐華強说。
  这是世界上利用自由电子激光解析出的第一个GPCR与下游信号传导蛋白复合体的晶体结构,徐華強团队所用的是美国斯坦福大学SLAC国家加速器实验室的X射线激光,它是世界上最亮的X射线,也是世界上第一个硬X射线激光。这种激光的分辨率达到1.0埃,可以看清原子量级的结构,最终帮助徐華強团队获得了阻遏蛋白与GPCR复合体的三维结构图像。

(原载于《文汇报》 2015-07-23 第7版 科教卫)