【經濟日報】用創新鏈升級産業鏈

  曾经是最好的项目,想转化,却一年多卖不出去。而最终选择这个项目的企业由此站上了新藥创制高点——

用創新鏈升級産業鏈

  本报记者 佘惠敏  

   企业家往往用肉眼看未来的产业机会,而科学家具备雷达功能,研究方向更有前瞻性,这是企业家不具备的。因此,让有定力的企业家与有眼光的科学家展开合作,必将演绎成为一个又一个创新成果顺利转化的现实样本。

  “我们看似医药大国,实则医药弱国。”到中科院上海药物研究所采访时,所長蔣華良对中国药业现状的评判令人心惊。我国4700余家药企中,2013年前十强的销售额约73.8亿美元、利润约15.6亿美元,而当年国际药企前十强的销售额和利润分别是我们的45倍和82倍。造成这种巨大差异的主要原因是国产原创药稀缺,目前国产药中仿制药比例高达96%,新藥市场被国际大公司产品垄断,“国际大企业的利润主要来自创新藥物,仿制药赚不了钱。”

  不足虽然明显,但机会也同样巨大。“随着社会财富增长和人口老龄化,人们对健康的重视程度和支付能力不断提高,已有药物远不能满足社会需求,大健康行业必将诞生几个世界级制药企业。”蔣華良表示,为了抓住这个机会,以上海药物所为主体的“中科院药物创新研究院”已在沪筹建,正用制度创新激励成果创新和成果轉化,让高附加值的原创新藥上市提速。“我们正根据产业链部署创新链,目标是用創新鏈升級産業鏈,服务国民经济主战场。”

  原创,让新藥传遍神州

  原创新藥的稀缺,与它的创制难度成正比。新藥尤其是首创药研发是一个昂贵、漫长、耗费大量资源且高风险的过程。“10亿美元,15年时间,九成失败率”是10年前人们常说的单个新藥平均研发成本,近几年该成本还在急剧上升,花费几十亿甚至百亿美元才能研制出一种新藥,如今已不算新闻。

  但原创新藥的无限潜力,也恰恰自艰难中磨砺而来。上海药物所原创新藥“丹参多酚酸盐”就是一个典型案例。

  1992年,在上海藥物所攻讀博士學位的宣利江接到導師徐亞明布置的研究任務:尋找和發現丹參水溶性的有效成分。

  作爲傳統活血化瘀中藥,丹參被用于治療冠心病、心絞痛、缺血性中風等疾病。對丹參水溶性成分的研究,是爲了找到丹參保護心腦血管的物質基礎。

  當時,大家都認爲水溶性酚酸類化合物可能是其有效成分,宣利江等經過3年研究發現,丹參水溶性成分的多酚酸類化合物,不是酸而是鹽,而且包含非常罕見的鎂鹽。這是一個全新的發現。接著,上海藥物所研究員王逸平領導心血管藥理組對鎂鹽的藥理活性做進一步研究確認:以丹參乙酸鎂爲主要成分的多酚酸鹽,就是丹參中最重要的水溶性有效成分。

  “把新的標准建立起來,是制藥的靈魂。”王逸平說,“這個發現顛覆了當時丹參的制藥標准。”

  在此基礎上,他們以丹參乙酸鎂爲核心來研制丹參新制劑,“明確”成爲研究團隊的工作核心。

  “中藥是很好的東西,但成分複雜,到底什麽成分起作用,往往說不清。”爲了“說清”丹參,博士畢業留所工作的宣利江,艱苦細致地分離了丹參中所有含量在千分之一以上的活性成分。

  王逸平課題組則明確了其作用機理。具有明確結構的丹參乙酸鎂等成分在人體發生作用的機制、代謝過程和藥效的關系,被他們揭示出來。

  经历多次摸索后,一条具有專利技术的工艺路线最终于1999年建立。该工艺获得的丹参提取物中,丹参乙酸镁含量超过80%,其余成分则是同样具有保护心血管系统功效的丹参乙酸镁同系物。

  2000年,丹参多酚酸盐开始成果轉化之路,经过临床试验和新藥审批后,于2006年上市。刚刚进入市场,就经历了2008年前后发生的一系列中药注射剂安全性事件的冲击。成分明确、质量可控、疗效显著、使用安全的丹参多酚酸盐,恰好未雨绸缪地解决了中药注射剂的安全性隐患,迅速站稳脚跟并占领了市场,销售额从2011年12亿元,2012年25亿元,2013年35亿元,一路飙升到2014年的46亿元,已累计超过120亿元,惠及700多万患者,成为近10年中国内市场药物单品增长最快的一种。

  科技,讓企業紮根大地

  如果说,丹参多酚酸盐现在的市场爆发充分说明了原创新藥的潜力,那么它在成果轉化时曾遭到的冷遇,无疑也说明了新藥想进入市场是何等艰难。

  中国工程院院士丁健至今还记得当初推广该药时的为难。“1999年我是上海药物所副所長,丹参多酚酸盐是当时所里最好的项目,想转化,却一年多卖不出去。”

  他們給這個項目定價1000萬元,開始想轉讓給國企,但上海的幾家藥企不肯問津,僅有意向的一家也只願出價450萬。

  辗转一年有余,绿谷集团董事长吕松涛听说了这个项目。“当时有人跟我说,这么高的价格,一定不能买。我说,中国科学家都非常实在,经常把价格喊低了,当时一个中医老药方都喊出几百万,这是上海药物所最好的新藥,为什么不能买?”

  呂松濤毫不猶豫地買下這個項目,並斥資成立上海綠谷制藥有限公司,將新公司部分股份回贈上海藥物所,以保持長期合作。

  在很多企业热衷于赚快钱的时代,他为何会对动辄需要10至20年开发周期的新藥创制项目感兴趣?

  “跟上海藥物所合作之前,我做過很多生意,錢來得快去得也快,像站在浮冰上一樣。”呂松濤說,“我要找到堅實的大地,讓企業站住,不是做一個木樁,而是做一棵紮根大地的樹。”

  丹参多酚酸盐的成功,让吕松涛体会到科技这种核心竞争力的巨大作用,也让他进一步加深与上海药物所的合作。如今,绿谷和上海药物所联合建立的新藥研发管线已近20个,其中合作开发的抗老年痴呆候选新藥971已经进入三期临床试验,前景看好。

  如今,绿谷制药用每年工业回款的20%至25%投入研发,与上海药物所合作建立了绿谷研究院,一支专业的国际化人才隊伍正在形成。创新链对产业链的升级作用,也在绿谷制药近几年的迅猛发展中体现得淋漓尽致。

  共識,讓百姓用上好藥

  上海药物所的联姻对象,远不止绿谷集团。上药集团、恒瑞医药、复星医药……近5年来,上海药物所已经为企业提供技术服务1000余项,完成了110余项一类新藥的临床前研究。

  “做老百姓吃得起的新藥、好药,是上海药物所人的共识。我们会寻求能达成共识的企业来合作。”蔣華良说。

  为了贯彻这个共识,加速新藥成果轉化,上海药物所正在进行一场贯通创新链与产业链的变革。

  基礎研究如是。

  G蛋白偶联受体(GPCR)是国际上最新研究热点,其结构可为新藥研发指明方向。2011年回国后,上海药物所研究员吳蓓麗解析出一个名为“CCR5”的GPCR结构,它是艾滋病病毒进入人体细胞的突破口。如果仅作基础研究,吳蓓麗可以结束这个项目,转而解析下一个GPCR。但她继续与所里其他药物研发专家合作,获得了一种新化合物,在抗击艾滋病病毒活性上比已上市的药物更好。“现在我们所的基础研究都以疾病为导向,以药物研发为核心。”吳蓓麗说。

  行政管理如是。

  为建立以“出新藥”为目标的创新藥物研发综合性技术平台,上海药物所进行了“大改造”——取消科研处、开发处,代之以运营管理部、研究发展部、法务商务部,新建知识产权事务处、成果轉移轉化處等部门。根据新的人才配置方案,原本以研究人员为主的格局被打破,技术支撑人员比例在创新研究院高达50%,法务商务人才也将占5%。为鼓励科研人员创业,药物所还设计了科研岗位与创业岗位相结合的人事管理“双轨制”。

  副所長葉陽说,药物所牵头筹建的药物创新研究院,就是要在已有基础上建立从源头创新、技术研发,到新藥创制、成果转移转化的新藥研发创新链,由此带动提升我国医药产业链。

  交流合作亦如是。

  蔣華良透露,药物创新研究院将联合16个中科院内研究所新藥研发相关力量,包括拥有以昆明植物所、昆明动物所、成都生物所、西双版纳植物园为代表的具有丰富动植物资源的西南分部,并在新疆理化所、西北高原所、兰州化物所等西北分部设置民族药研发中心。“处于偏远地区的研究所可以利用我们的研发平台,我们可以共享他们的资源,新藥研发效率大为提高。”

  抗肺动脉高压候选新藥TPN171就是一个很好的案例。这款候选新藥是化学、计算、生物等各专业研究人员紧密合作,综合分析了国产中草药淫羊藿中的有效成分后,经过结构改造修饰得到的新结构类型化合物。“肺动脉高压的一线口服治疗药物,一个月要2万元,还有较大肝脏毒性。我们研发的候选新藥TPN171,一个月只需1000元药费,而且副作用小。”研究员沈敬山介绍说。目前,该药已上报国家食品药品监督管理局,在药审中心审评中。

  近五年来,我国医药工业产品平均增速20.1%,高于全国工业平均水平4.5个百分点。2008年“国家重大新藥创制专项”启动时医药工业主营收入过百亿的企业仅有两家,2014年6月,收入达100亿元有11家,其中跨过400亿元大关的企业有两家。

  新藥创制,正在促使我国医药产业实现由仿制为主向自主创新为主的战略性转变。

(原载于《经济日报》2015-06-15 第13版 创周刊)