【中國醫藥報】血栓形成關鍵因子三維結構首次被測定

  本報訊  記者白毅報道  彩一在嘌呤能受體P2Y1R結構生物學領域再次取得重大突破性進展:首次測定了該受體蛋白的高分辨率三維結構,揭示了P2Y1R抑制劑分子的作用機制,爲研究新型抗血栓藥物提供了重要依據,未來將開啓G蛋白偶聯受體(GPCR)藥物研發的新方向。近日,該研究成果在國際頂級學術期刊《自然》(《Nature》)上以長文(Article)形式在線發表。

  血栓性疾病包括卒中、冠心病、肺栓塞等,是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,位于人体内血小板表面的两种重要的GPCR——嘌呤能受体P2Y1R和P2Y12R是刺激血小板凝集、导致血栓形成的关键因子。抑制这两种受体蛋白的活性,能够有效缓解血栓的生成,因此P2Y1R和P2Y12R是极其重要的抗血栓药物靶点,其抑制剂的研发成为当今医藥學研究的热点之一。

  目前,上市的抗血栓藥物主要以P2Y12R爲靶點,年銷售額可達數10億美元。但是,這些靶向P2Y12R的藥物均存在一定的副作用,例如出血時間較長、可導致患者呼吸困難等。而靶向P2Y1R的藥物目前仍處于研發階段,尚無産品成功上市。大量研究表明,P2Y1R抑制劑較P2Y12R抑制劑可顯著縮短出血時間,因此,P2Y1R是目前極具潛力的新型抗血栓藥物靶點。但一直以來,由于P2Y1R結構信息的缺失,限制了人們對于這種受體與抑制劑分子作用機制的理解,因而制約了靶向P2Y1R藥物的研發。

  2014年,中國科學院上海药物研究所的科研團隊成功解析了P2Y12R受体的三维结构,首次揭示了嘌呤能受体与药物分子的结合方式。此次,他们又进一步解析了P2Y1R分别与核苷酸类抑制剂MRS2500和非核苷酸类抑制剂BPTU结合的复合物三维结构。“P2Y1R结构有助于深入理解这种受体蛋白与不同药物先导分子的相互作用机制,可以帮助人们设计出副作用较小、更为安全的新型抗血栓药物。”该研究负责人、中國科學院上海药物研究所吳蓓麗研究员说。

  通过分析P2Y1R的结构,研究人员获得了许多重要成果。其中,最令人兴奋的是发现P2Y1R同时具有完全不同的两个药物分子作用位点,并且其两种抑制剂与受体的作用机制显著区别于过去对于GPCR的传统认知。虽然,P2Y1R的核苷酸类抑制剂MRS2500的结合位点位于受体蛋白的跨膜螺旋内部,但是,这一位点与P2Y12R受体中核苷酸类抑制剂的结合位点在形状和位置上均存在巨大差异。“尽管在人体内,P2Y1R和P2Y12R的天然配体是同一种核苷酸分子——二磷酸腺苷(ADP),但是这两种受体蛋白与核苷酸分子的结合模式完全不同。”吳蓓麗认为:“两种GPCR识别同一类配体的方式具有如此大的差异,这着实令人吃惊。这些发现充分体现了GPCR对细胞信号识别机制的多样性,对于我们针对每一种受体蛋白来设计高特异性的药物分子具有重大的指导意义。”

  更加令人吃惊的是,不同于其他所有已知的GPCR结构,P2Y1R的非核苷酸类抑制剂BPTU作用于受体蛋白的外表面,深埋于细胞膜的脂分子中。这是首次发现与GPCR外表面结合的高选择性配体,极大地拓展了未来开展GPCR药物研发的方向。“在传统的GPCR配体结合位点以外区域寻找全新的药物分子识别位点,有可能极大提高药物的特异性并降低其副作用。”该研究的另外一位负责人、中國科學院上海药物研究所趙強研究员表示。

  “這些新結構能夠幫助藥物研究人員更加准確、高效地設計出新的藥物,調控P2Y1R和其他類似受體蛋白的功能。”該研究的一位合作者——美國國立衛生研究院糖尿病、消化系統疾病和腎病研究所生物有機化學實驗室首席科學家Kenneth A.Jacobson教授對此展望:“這項研究還可能應用于腫瘤和炎症治療。”

(原载于《中国医药报》2015-04-21 第6版 综合)