【中國科學報】中科院上海藥物所測定血栓形成關鍵因子三維結構

  本报讯(记者黄辛 通讯员徐晓萍)记者日前从中科院上海药物所获悉,该所科学家在嘌呤能受体P2Y1R结构生物学领域再次取得突破性进展,首次测定了该受体蛋白的高分辨率三维结构,并揭示了P2Y1R抑制剂分子的作用机理,为研究治疗血栓性疾病新藥提供了重要依据,同时将开启G蛋白偶联受体(GPCR)药物研发的新方向。相关成果以长文形式在线发表于《自然》杂志。

  在血栓性疾病發病過程中,位于人體內血小板表面的兩種重要GPCR——嘌呤能受體P2Y1R和P2Y12R是刺激血小板凝集、導致血栓形成的關鍵因子,抑制這兩種受體蛋白的活性能有效緩解血栓生成。目前上市的抗血栓藥物主要以P2Y12R爲靶標,但其存在一定的副作用,比如出血時間較長、可導致病人呼吸困難等。靶向P2Y1R的藥物目前仍處于研發階段。大量研究表明,P2Y1R是極具潛力的新型藥物靶點,但P2Y1R結構信息的缺失限制了對這種受體與抑制劑分子作用機制的理解,因而制約了P2Y1R藥物的研發。

  去年,上海藥物所研究團隊成功解析了P2Y12R受體的三維結構,首次揭示了嘌呤能受體與藥物分子的結合方式。最近,該團隊進一步解析了P2Y1R分別與核苷酸類抑制劑MRS2500和非核苷酸類抑制劑BPTU結合的複合物三維結構。通過分析P2Y1R結構,研究人員獲得了許多重要的發現,包括P2Y1R同時具有完全不同的兩個藥物分子作用位點,並且兩種抑制劑與受體的作用機制顯著區別于對GPCR的傳統認知。

  (原载于《中国科学报》2015-04-14 第4版 综合)