Cancer Research | 上海药物所发现高胆固醇血症促进膀胱癌发展的新机制

  2021年9月3日,中國科學院上海药物研究所黃銳敏团队、複旦大學严俊团队联合南京大学附属鼓楼医院郭宏骞团队,在Cancer Research杂志上发表题为“Oxidized low-density lipoprotein links hypercholesterolemia and bladder cancer aggressiveness by promoting cancer stemness”的研究論文,报道了高胆固醇血症引起的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)通过调控肿瘤细胞干性,进而促进膀胱癌的进展的机制。
  當今社會,人們飲食習慣的改變是導致全世界代謝綜合征人群數量激增的重要原因之一。其中,高膽固醇血症(hypercholesterolemia)是一種由血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平過度增加引發的常見代謝紊亂疾病。它被認爲是動脈粥樣硬化、冠心病和缺血性心髒病等心血管疾病的主要危險因素之一。同時,高膽固醇血症與乳腺癌等受類固醇激素調控的腫瘤發展也存在明顯相關性。但是,人們對于高膽固醇血症和膀胱癌這類不受類固醇激素調控的腫瘤之間的聯系,尚無明確的認識。
  在此項研究中,研究人員首先利用兩種高膽固醇血症小鼠模型(由高脂高膽固醇飼料喂食誘導或敲除Ldlr基因),证实了血清中过量的胆固醇可增加膀胱癌小鼠移植瘤以及自发性膀胱癌的肿瘤干性,促进膀胱癌的发展。而经选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布(Ezetimibe)处理的高胆固醇血症荷瘤小鼠,其肿瘤干性显著降低,肿瘤生长明显减缓,这提示摄入的胆固醇是促使膀胱癌恶性增高的原因。基于此,科研團隊分析了血清中胆固醇的主要组分,最后聚焦于ox-LDL。进一步的受体验证和信号通路分析发现,ox-LDL可与膀胱癌细胞膜表面受体CD36结合,影响细胞内JAK2-STAT3信号通路,进而调控肿瘤细胞干性相关基因,促进膀胱癌细胞增殖。在膀胱癌病患的临床样本中也证实了上述发现,即血液中过高的ox-LDL水平提示了膀胱癌病人的不良预后。
  該研究首次確立了高膽固醇血症和膀胱癌的相關性,提出了ox-LDL可能成为膀胱癌进展的风险因子,揭示了高胆固醇血症病患血清中的ox-LDL是一种外在系统性的调控肿瘤干性样细胞的重要因子,为肿瘤宏环境(tumor macroenvironment)作用于肿瘤干性调控提供了一个有力例证。研究中也提出了抑制膽固醇吸收、中和血清中ox-LDL或靶向CD36/JAK2/STAT3信號通路均有可能成爲患有高膽固醇血症的膀胱癌患者新型幹預策略。
  
图1. 高胆固醇血症引起肿瘤宏环境(tumor macroenvironment)中ox-LDL升高,通过CD36/JAK2/STAT3信号通路增加膀胱癌细胞干性。该通路为患有高胆固醇血症的膀胱癌病人治疗提供潜在的新靶点。
  南京大学附属鼓楼医院主治医师杨林和上海药物所助理研究员孙静亚为本論文的共同第一作者;複旦大學实验动物部青年研究员严俊、中國科學院上海药物研究所研究员黃銳敏和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授为本論文的共同通讯作者。该研究工作得到了基金委、卫健委新藥创制重大专项、中國科學院和上海市科委的项目支持。
  論文链接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/03/0008-5472.CAN-21-0646.long
  (供稿部门:黃銳敏课题组,供稿人:孙静亚)