JMC | 上海药物所发现氨基取代的吡唑并白桦脂酸类抗骨关节炎化合物

  骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是高度致残的慢性退行性骨关节疾病,以关节疼痛、关节畸形及功能障碍为主要临床表现。随着人口结构老龄化加重和生活模式转变所致肥胖人群比重增加,骨性关节炎的发病率不断攀升,全球骨关节炎患者数量已超过5亿人,造成了巨大的经济和社会压力。
  目前臨床上尚無針對關節結構進行修複、阻斷病程進展的藥物。骨關節炎患者迫切期待新型治療藥物,能夠在緩解關節疼痛的同時改善關節結構,並恢複關節功能。
  近期,中國科學院上海药物研究所楊春皓、左建平和何世君联合团队,合成了一类新型白桦脂酸(Betulinic acid, BA)衍生物,通过经典骨关节炎动物模型,证实了其显著缓解关节炎性疼痛、修复软骨结构损伤、阻断破骨作用的进程。
  研究團隊以吡唑並白桦脂酸爲結構改造起點,以提高其水溶性和破骨細胞分化抑制活性爲改造目標,合成了一系列氨基取代的吡唑並白桦脂酸類衍生物。
  
白桦脂酸衍生物結構改造思路
  研究人員通過破骨前體細胞分化體系,篩選獲得具有破骨分化抑制活性的氨基取代的吡唑並白桦脂酸衍生物化合物25(IC50=1.86 μM)。同时,化合物25对于骨关节炎关键炎症因子白介素-1β的分泌具有显著的抑制作用(IC50=2.32 μM)。
  碘乙酸钠(sodium monoiodoacetate, MIA)诱导大鼠骨关节炎是经典的治疗药物评价体系。研究团队基于MIA诱导的大鼠模型,证实关节腔注射化合物25能明显缓解机械刺激疼痛和双足负重平衡性,并对软骨基质丢失、囊肿形成以及软骨下骨区域破骨细胞积累等骨结构病理改变产生显著的改善作用。
  
關節腔注射白桦脂酸衍生物25緩解骨關節炎動物疼痛並改善軟骨結構損傷
  該研究爲骨關節炎治療藥物的設計開發提供了新思路,天然産物來源的白桦脂酸其衍生物通過關節腔給藥方式直接對骨關節結構發揮保護作用,有望爲關節炎的臨床治療提供新策略。
  上述研究2021年9月7日在線發表于Journal of Medicinal Chemistry雜志。
  中國科學院上海药物研究所博士生王洁和魏文辉为该論文共同第一作者,楊春皓研究员、何世君副研究员和左建平研究员为共同通讯作者。该研究获得上海市科委“原创候选新藥发现关键技术研究及新藥研发”项目、新藥研究國家重點實驗室自主课题的资助。
  全文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01019
  供稿部门: 楊春皓课题组、左建平课题组