老年癡呆症藥物從何來?

  2018年9月21日,是第25個“世界阿爾茨海默病日”。據阿爾茨海默症全球報告(2016)報導,全球癡呆患者達4700萬(多數是阿爾茨海默症),至2050年癡呆患者人數預計將上升到1.3億。在我國,2015年被診斷的阿爾茨海默病患者人數達616萬,2029年預計將超過1000萬。由于阿爾茨海默病患者就診率低、公衆對該病缺乏了解且缺少有效藥物,所以造成了許多患者喪失早期發現、治療的時機。

  老年癡呆症是一種可怕的疾病!

  谈起老年痴呆症,我就想起2017年上映的动画片《寻梦环游记》主题曲《Remember me》。这首歌唱出了挚爱亲人被老年痴呆症带走记忆后给家人留下的悲伤和无奈,感动无数观众落泪。老年痴呆症,学名是阿尔茨海默病(简称:AD),是一种中枢神经退行性疾病,因德国医生Alzheimer于1906年首次报道了1例51岁女性痴呆患者的病例而得名。

  電影的描述加深了人們對老年癡呆症的認識。它真的是一種可怕的疾病,危害巨大!國際阿爾茨海默病協會將每年的9月21日定爲“世界阿爾茨海默病日”,以引起全世界的足夠重視。

  如何開發對抗阿爾茨海默症的藥物?

  阿爾茨海默症缺少有效治療藥物的原因是什麽?科學家又是如何努力去尋找治療藥物呢?首先,藥物開發要搞清楚疾病的發病機制和作用靶點,針對靶點再尋找合適的藥物,類似鑰匙(藥物)開鎖(靶點)的原理。從發現阿爾茨海默病開始,人們就一直在苦苦尋找“記憶大盜”的蹤迹。現已發現三種可能的主要發病機制:

  1. 胆碱能学说是70年代提出的,科学家发现记忆与脑内的胆碱能系统有重要的关系,认为老年性痴呆症患者大脑内神经递质乙酰胆碱的缺失是导致AD疾病的关键原因。目前临床上治疗老年痴呆症的首选药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI),但该类药物的种类太少了,临床上使用的有:多奈哌齐(1996年批准上市)、石杉碱甲(中国原创药物,1996年批准上市)、卡巴拉汀(2000年批准上市)和加兰他敏(2001年批准上市)。而且,乙酰胆碱酯酶抑制剂只能缓解早期病人的认知障碍,无法阻止病情的进展。

抗早老性癡呆藥物石杉堿甲,該藥是從我國特有植物千層塔中提取的一種生物堿。

  2. β淀粉样蛋白(Aβ)学说是80年代提出的,科学家在AD患者脑血管中发现了β淀粉样蛋白并进行了基因测序,研究发现它与AD有关的多种基因突变有关联。目前,Aβ被认为是导致阿尔茨海默氏症发病的元凶,Aβ沉积和聚集可引起突触结构及功能的一系列改变,在阿尔茨海默氏症的发生及发展过程中起着关键性作用。

可溶性β澱粉樣蛋白聚合形成寡聚體,後者生成β折疊的片狀纖維,並繼而在多因素共同作用下形成不可溶性β澱粉樣蛋白斑塊。

(图片来源:Nature Reviews/Immunology)

  3. Tau蛋白学说是科学家发现过磷酸化的Tau蛋白在AD神经退行性变中也扮演着重要的角色。Tau蛋白是一种微管结合蛋白,当它被过度磷酸化,会造成神经原纤维缠结,导致神经细胞凋亡。

Tau蛋白的高分辨率蛋白細絲結構,該成果有助于藥物研發。

(图片来源: Laboratory of Molecular Biology官网)

  阿尔茨海默症治疗新藥成功率太低!

  针对Aβ和Tau蛋白开发新藥是目前医药界普遍公认的方法。但最近发现,有些在做临床的新藥已经达到了降低 Aβ的效果,但还是没有显著改善病症的临床表现,以失败而告终。看来老年痴呆症的发病机制远比我们想象的复杂。目前新藥的临床试验难度很大,失败率高达97%。

全球進入臨床被停研的AD藥物

(数据来源:Clarivate Analytics Cortellis 数据库,检索日期:2017年8月)

  新藥开发何时迎来成功的希望?

  在医药界,阿尔茨海默症就像是一座难于攀登的高峰,现有治疗手段无法延缓和阻止阿尔茨海默病病症的发展,2003年以来全球无老年痴呆新藥上市。对抗老年痴呆症,何时迎来成功的希望?最近有报道:从海藻中提取的治疗阿尔茨海默症新藥“甘露寡糖二酸(GV-971)”,是全球首个基于多靶点协同机制的抗阿尔茨海默症药物,日前已完成Ⅲ期临床试验,即将提交用于治疗轻、中度阿尔茨海默症的上市申请许可。能否成药?让我们拭目以待。

  破解阿尔茨海默病的世界难题,道路崎岖,困难重重。早期预防,早期发现和治疗,发病机制研究和新藥发明是目前医药界正在努力的方向。科学家们为此一直在砥砺前行,不懈奋斗。希望不久的将来治疗老年痴呆症的新藥再次出自“中国制造”。

(圖片來源:除標注外,本文其余圖片均來自網絡)

  致谢:感谢耿美玉研究员、柳紅研究员,以及周宇、黄萧天、王春丽、毛艳艳等老师对本文撰写提供的帮助。

  (供稿部门:科研與新藥推進處;供稿人:李川)