新藥是如何从实验室走向市场的?

原創:管麗(彩一)

首发:“科学大院”公众号 日期:2020年2月5日

  春節假期臨近結束,很多人即將踏上返程工作的道路,人潮的遷徙不免會增加新型冠狀病毒感染的概率,很多人不免發出這樣的疑問:

  針對這次新型冠狀病毒的特效藥和疫苗什麽時候能出來?

  大家都希望能盡快有好的藥物和疫苗來對付這突如其來的不速之客,但是我們必須清楚地認識到,藥物的研發、生産、應用有基本的規律和時間要求。

  圖片來源:Veer圖庫

  

  藥物研發三步走,缺一不可

  以传统的小分子化学药物为例,新藥研发从无到有,要历经藥物發現、臨床前研究和臨床試驗“三部曲”,最後才能進入醫藥市場用于治療疾病。細說起來可謂步步荊棘,成功者鳳毛麟角。

  新藥研发流程图 (图片来源:作者提供)

  第一步:候选新藥的发现

  候選藥物的發現首先需要選擇和確定藥物的作用靶標。靶標是一種與某種疾病發生發展密切相關的生物分子,如蛋白和核酸等,對這種生物分子進行幹預,能夠治愈或緩解與其相關的疾病。

  找到准确的药物作用靶标是药物研发的关键 (图片来源:Veer图库)

 

  對于這次的新型冠狀病毒而言,准確的藥物作用靶標在哪裏?

  据1月25日的新闻报道,由蔣華良院士和饶子和院士领衔的应急攻关团队快速表达了2019-nCoV水解酶(Mpro)并获得了它的高分辨率晶体结构,从而在此基础上进行药物的筛选。据1月28日的新闻报道,华中科技大学李华教授、沈陽藥科大學陈丽霞教授、军事医学研究院李行舟研究员等组成联合攻关小组,发现了冠状病毒nsp3编码的木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLP)在病毒基因组复制及逃避宿主抗病毒天然免疫中发挥重要作用,是药物开发的良好靶点。更多科学家目前正在寻找更多可能抑制2019-nCoV的药物靶点,为抗新型冠状病毒肺炎药物的研发提供更多指导信息。

  2019-nCoV Mpro晶体结构 (图片来源:中國科學院网站)

 

  药物作用的靶标确定之后,藥物化學家们需要根据靶标的空间结构,设计或者合成有作用的先导化合物。这个过程很关键,也考验藥物化學家的能力,这些化合物可以是全新结构的化合物,也可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物),甚至还可以是一些已经上市的药物。

  經活性篩選得到先導化合物後,還需要以先導化合物爲模板合成大量的新化合物,以進行構效關系研究,進一步篩選優化得到活性更好的化合物,同時還得系統地研究化合物的理化性質,代謝性質以及毒理早期數據,才能篩選出來滿足成藥性的最優化合物,這時候可以作爲候選藥物,進入臨床前開發。

  第二步:候选新藥临床前研究

  确定候选药物是新藥研发的基石,接下来新藥就从研究进入了开发阶段,也就是系统的临床前和临床研究工作,这时候需要大量的资金投入这个“主角”身上。

  臨床前研究需要進行包括原料药和制剂的藥學研究,动物体内的药理药效,药代动力学,以及安全性评价在内的系统研究工作,这部分研究需要在动物身上进行。

  小白鼠是用的比较多的试验动物之一 (图片来源:Veer图库)

 

  藥學研究:分爲原料藥和制劑兩部分工作。早期合成的原料藥主要用于藥效、藥代、早期毒理等的研究。這期間需要對原料藥的雜質(包括基因毒性雜質)進行系統的研究,從而充分地評價藥物及其相關雜質的安全性。

  随着新藥研发进入后面的临床阶段,藥物化學家们还得不断地放大合成的规模,优化开发更加合理的生产工艺,并且符合GMP(Good Manufacturing Practice)生产的要求,逐步满足将来商业化生产的需求。

  制剂部门需要进行系统的处方和工艺研究,质量标准和控制研究,稳定性研究等工作,从而开发出符合临床需求的新藥制剂。

  藥效學研究:這階段主要是爲了解答藥物作用的機制,包括了解藥物多大劑量起效,以及在什麽時候有效,對什麽人群有效等相關科學問題,從而確定藥物的給藥劑量和頻率等關鍵信息。

  而解决这些问题的前提,是要找到合适的体内体外评价模型,也就是找到合适的分子、细胞进行体外药效评价,并构建对症的动物模型进行体内药效评价。而对症的动物模型往往很难构建,容易成为新藥研发的瓶颈。对于这次的新型冠状病毒肺炎,加快新藥研发的步伐离不开对症动物模型的尽早建立。

  藥代動力學研究: 研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的性质(ADME),从而指导临床研究以何种形式给药。一般优先选择口服,如果口服不吸收,则考虑注射或者吸入给药。另一方面,药代动力学也有助于确定新藥的给药频率和剂量,例如一天需要给药几次。

  安全性評價: 一般需要在至少两种动物种属(例如大鼠和犬)中进行评价,包括急毒,亚急毒,长期毒性,安全药理,遗传毒性,生殖毒性,致癌性,致敏性,依赖性等。从而获得毒性靶器官,最大耐受剂量,未见明显毒性反应剂量等关键结果。这些毒性评价的结果可为确定新藥的首次人体试验的起始剂量提供依据,并为制定人体临床试验的风险防控措施提供依据。对于一些需要长期服用治疗慢性病的新藥,则需要进行更长时间的毒理实验研究。

  第三步:臨床研究

  在完成了系統的臨床前研究後,接下來就是進入臨床階段了,臨床階段需要在人體上進行試驗,因此藥物進入臨床研究前必須得到國家藥品監督管理部門的審批。在中国,新藥的研发机构需要向國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)提交新藥临床申请(investigational new drug, IND),获得许可后才能进行人体临床试验。

  臨床研究還需要分爲四個階段:Ⅰ期臨床試驗,Ⅱ期臨床試驗,Ⅲ期臨床試驗和IV期臨床研究(藥物上市後監測)。

  Ⅰ期臨床試驗

  在健康志愿者(对于肿瘤药物而言通常为肿瘤患者)身上研究新藥在人体内的安全耐受性和药物代谢性质的试验,为制定给药方案和推荐安全剂量提供依据。

  Ⅱ期臨床試驗

  在真正的患者身上進行臨床試驗,主要目的是獲得藥物治療的有效性數據,以及進一步的安全性數據,一般這個時候可以明確具體的適應症。

  Ⅲ期臨床試驗

  在更大範圍的病人志願者身上進行擴大的多中心臨床試驗,是治療作用的確證階段,也是決定藥物研發是否能夠成功的關鍵階段。

  提交新藥上市申请

  在完成了上面三个阶段的临床试验后,对临床数据进行统计学分析,证明药物安全有效的同时,确保新藥质量可控,也就是安全,有效,可控这三点都符合要求后,药品上市许可持有人,也就是药企或者研发机构,向药监部门提交新藥上市申请(New drug application, NDA)。获得药监部门批准后,新藥才可上市销售,供医生和病人选择。

  Ⅳ期臨床試驗(藥物上市後監測)

  监测药物的长期副作用等情况。如果新藥上市后发现了新的严重不良反应,比如心脏毒性等等,该药有可能会被药监部门撤市。

  紧急时刻,仍要遵循新藥研发规律

  看到這裏,很多人可能會有疑惑,緊急關頭,我們不能縮短藥物研發的時間麽?

  答案是,可以加快研发速度,但仍要遵循新藥研发规律。药物的研发是一项周期长,投资高,风险大的系统工程,每一个环节都来不得半点错误,否则人命关天。

  周期長:一个创新藥物从实验室研究到最终上市可能需要10年;

  投資高:据不完全统计,全球的各大制药公司对于一个创新藥物的资金投入,从最初到研发上市花费金额平均高达20多亿美金;

  風險大:導致藥物研發失敗的原因有很多,如在人體內的有效性不夠、人體無法耐受或有嚴重毒副作用、藥物在人體內的吸收/分布/代謝/排泄的不良性質等。從實驗室研發出潛在有效的化合物到最終在臨床確定有效,並能夠應用到市場的藥物,可能1萬個活性化合物苗子中才能有一個化合物最終能成功上市。

  药物研发每一个环节都来不得半点错误 (图片来源:Veer图库)

 

  也有人會問,有些已经上市的药物,或者已经在国内外做临床试验的新藥,是不是可以弯道超车,加快研发进程呢?

  對于已經上市或者國內外正處于臨床試驗階段的藥物,如果需要增加新的適應症,比如抗埃博拉病毒的藥物用于治療新冠肺炎,就是說治療的疾病與之前的不一樣,這種情況也是需要經過系統的臨床試驗研究才能確定能否用于該新適應症的,而且都需要與國家藥品監督管理局藥品審評中心進行溝通交流,並且得到藥監局的許可才能進行相關的臨床試驗。

  由于新型冠狀病毒和SARS有類似之處,同時還有同爲冠狀病毒的中東呼吸綜合征(MERS)的治療經驗,相比17年前的SARS,科學家們對新型冠狀病毒肺炎的研究和理解要深入得多,某些程度上可能會縮減藥物研發的時間,但是,新藥和新疫苗研发的规律无法被逾越,药物和疫苗研发这事,急不来。

  

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