期待救急,你了解“老藥新用”嗎?

原創:中科院上海藥物研究所

首发:“科学大院”公众号 日期:2020年2月18日

  2020新年伊始,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情席卷全国。此时,我们不得不面对一个严酷的现实,虽然科学家已经完成了新型冠状病毒的全基因组测序,并开发了快速检测试剂盒,但是目前尚无抗新型冠状病毒的特效药,而新藥从实验室研发到上市往往需要10年左右的时间。因此,很多科学家都把目光投向了“老藥新用”。 “老藥新用”到底是什么意思,这种策略真的有用吗?(注:本文所提及的药物特指小分子化学药)

 

  “舊壺裝新酒”,加速藥物研發進程

  新藥发现研究有一句流传至今的名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”,指的是新藥发现的最佳之路起始于老药,简而言之“老藥新用”。这是1988年诺贝尔生理学或医学奖获得者苏格兰藥理學家詹姆斯·布莱克(James Black)提出的。

  “老藥”是指已上市的藥物或正在進行臨床試驗的藥物,“新用”是指發現其新適應症並將其用于疾病治療[1]。詹姆斯·布萊克開發的兩個著名藥物:非選擇性β受體拮抗劑普萘洛爾(商品名“心得安”)和第一個組胺H2受體拮抗劑西咪替丁,也是“老藥新用”的典型例子。普萘洛尔本是治疗冠心病和高血压的经典药物,最近被发现可用于骨质疏松症和黑色素瘤的治疗[2];西咪替丁本是治疗消化性胃溃疡的革命性药物,最近被用于治疗慢性阻塞性肺疾病、HIV病毒感染等[3]。

图1:James Black发现的两个著名药物

  众所周知,新藥研发周期长,投入大,风险高,向来是“慢工出细活”、“一着不慎满盘皆输”的工作。针对具体疾病的药物发现,以化学小分子药物为例,从体外细胞模型上获得具有活性的苗头化合物,到最终走向临床应用,需要挺过多层面的活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价、代谢性能评价等等“九死一生”的艰难历程。而已经挺过重重关卡考验的老药至少可以迅速满足药物安全性评价和代谢方面的基本条件,因此有望加速新藥发现的进程。

  追溯“老藥新用”发展历程,临床应用的偶然发现促成了许多成功的案例,若干老药不只是“二鸣惊人”。本文以阿司匹林和沙利度胺为例介绍“老药”直接“新用”,以抗真菌药盐酸奈替芬的“非抗生素效应”抗菌开发为例介绍“老药”间接“新用”,最后浅谈抗新冠病毒肺炎的“老藥新用”之候选策略

 

  阿司匹林的新使命

  三千多年前,古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记载古埃及人将柳树皮用于消炎镇痛。中国古人也很早发现了柳树的药用价值,据《神农本草经》记载,柳之根、皮、枝、叶均可入药,有祛痰明目,清热解毒,利尿防风之效,外敷可治牙痛。直到1828年,德国藥學家巴克勒(Joseph Buchner)首次从柳树皮里提纯出活性成分水杨苷,这就是阿司匹林的雏形。经过多年的探索,1899年,乙酰水杨酸的发明專利申请在美国通过,德国拜耳药厂开始正式生产这种商品名为Aspirin的“神药”。阿司匹林作爲解熱鎮痛藥的應用已有百余年,是名副其實的百年老藥。

  隨著臨床研究的不斷深入,阿司匹林的許多新功效和新作用逐漸被發現。不得不談的是阿司匹林在心血管疾病預防和治療中的作用。《中国心血管病预防指南(2017)》中将阿司匹林作为心血管疾病一级和二级预防的基础药物。低剂量的阿司匹林可使血小板环氧合酶乙酰化,抑制血小板生成血栓素A2,从而起到抗血小板聚集,阻止血栓形成 [4]。近年来,阿司匹林在癌症預防和治療中的作用也時有報道,比如美國梅奧診所的研究人員發現服用阿司匹林的人患膽管癌的風險顯著降低[5],但阿司匹林抗腫瘤的機制尚不明確,有待進一步研究。

圖2:從柳樹皮中偶然發現阿司匹林

  阿司匹林在“老藥新用”中的表现是令人振奋的,研究表明阿司匹林还具有预防老年痴呆,降血糖,治疗脑血栓、痛经、类风湿性关节炎,防治糖尿病眼底病变等作用。但阿司匹林不是万能“神药”,治疗不同的病症时,剂量和疗程都有显著不同。此外,正如古语所言“甲之蜜糖,乙之砒霜”,并非所有人群都适合使用阿司匹林[6]。

 

  沙利度胺的“起死回生”

  以“反应停”为商品名,声名狼藉的手性药物沙利度胺(thalidomide)同样是一个经典的“老藥新用”的例子。20世纪50年代,在临床安全性证据不足的情况下,作为镇痛剂和止吐剂的沙利度胺上市,主要用于治疗妊娠恶心、呕吐。然而,在短短几年时间里,沙利度胺的使用就造成了全球上万例新生儿海豹肢畸形[7]。1960年,研究发现沙利度胺作爲一個手性化合物,其R-構型具有抑制妊娠反應的活性,而S-構型會導致孕婦流産甚至對新生兒有致畸性。1963年沙利度胺正式退市,“海豹胎事件”也成爲了藥物史上的悲劇。

圖3:海豹肢畸形兒童和沙利度胺

  “路转溪桥忽见”,然而一个偶然的机会,沙利度胺 “起死回生”了。麻风结节性红斑(ENL)是一种伴随强烈持续性疼痛的急性炎症性疾病。1964年马塞大学医院收治了一名持续失眠的麻风结节性红斑患者,医生给患者使用沙利度胺希望能起到镇静的作用,结果意外发现沙利度胺可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑患者的皮肤症状。直到1991年,研究人员发现沙利度胺能通过抑制肿瘤坏死因子,从而发挥抗炎作用。1994年又发现它能抑制血管新生,从而具有抗肿瘤作用。1998年,沙利度胺被FDA批准用于恶性血液肿瘤—多发性骨髓瘤的治疗。

  如今,沙利度胺以其在免疫、抗炎、抗血管生成等方面的药理作用重回人们的视野。从臭名昭著的“反应停”到抗癌新藥,沙利度胺成为人类药物研发史的缩影。

 

  “超級細菌”的克星可能是“老藥”的後代

  隨着高通量药物筛选和组学技术的发展,“老藥新用”逐步摆脱“意外”发现的困境,走向“有的放矢”的高速路。

  對每一個藥物靶標(體內具有藥效功能並能被藥物作用的生物大分子、生物學通路、疾病表型等),尋找具有令人滿意的活性化學小分子的過程,就好比是面對一把精美絕倫的鎖,需要找到一把同樣精美絕倫的鑰匙,與之緊密契合。新靶標往往缺乏這樣的活性化學小分子,而基于新靶標或表型的老藥庫篩選有助于加快發現這樣的“鑰匙”,實現對新靶標的幹預和生物學功能研究。另外,以老藥爲骨架開展優化,可以極大縮短苗頭化合物發現、先導化合物優化乃至候選藥物的臨床前研究周期,同時基于明確的藥代動力學性質及安全性等參數,可以有效降低臨床研究失敗的風險。

  抗生素的長期臨床使用甚至是濫用導致全球範圍內細菌耐藥問題的不斷加劇,“超級細菌”的出現更是爲人類敲響警鍾。有研究預測,若無有效策略對抗“超級細菌”感染,到2050年預計將有1500萬人喪命于此。更加令人擔憂的是,新型抗生素的研發和應用遲滯不前,人類即將面臨步入“後抗生素時代”的風險,即目前已有的抗生素全部失效的時代。不過,“超級細菌”也有希望被“老藥”的後代拿下

  金黃色葡萄球菌可引起致死性的感染,其分泌的金黃色色素被称为金黄色葡萄球菌的“盔甲”,是决定其感染致病能力的一个重要因子。中科院与高校的科学家合作,对由上千个老药分子组成的化学小分子库进行表型筛选,发现抗真菌老药“盐酸萘替芬”具有竞争性抑制脱氢鲨烯去饱和酶(CrtN)功能,抑制金黄色“盔甲”的合成,进而有效抑制临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(例如Mu50 和USA300/USA400 等“超级细菌”)对实验小鼠的感染与致病的能力[8]。这种“降低病原細菌感染能力”的抗菌策略與經典抗生素“殺死細菌”的方法完全不同,可以最大限度的保護人體微生物,也可能解決由于殺菌而導致的廣譜耐藥的問題。在此基礎上,基于萘替芬化學結構進行多輪的合成優化,成功獲得了更佳的抗金黃色葡萄球菌感染候選藥物分子,目前正在開展深入的臨床前研究。

圖4:老藥鹽酸萘替芬抗菌感染是不同于經典抗生素的新機

 

  抗新型冠狀病毒的藥物在哪裏?

  在这次新型冠状病毒肺炎疫情中,“老藥新用”也发挥了重要的作用。

  (1)沒有特效藥?從現有的抗病毒藥物尋找治療藥物是最快速的策略

  導致本次疫情的SARS-CoV-2是第7個可感染人的冠狀病毒,其中2種引發重大疫情而廣爲人知的冠狀病毒是SARS和MERS。SARS-CoV-2與它們都是β屬的冠狀病毒,目前沒有確認有效的抗SARS-CoV-2病毒治療方法[9]。冠狀病毒的致病過程包括:吸附—進入細胞—脫殼—基因表達—核酸複制—組裝—釋放,這與大部分病毒的致病過程非常類似,如圖5所示。針對以上幾個致病環節,能阻斷或抑制病毒的藥物都可能對新型冠狀病毒有效。

圖5:冠狀病毒的致病過程[10]

  目前已上市的抗病毒藥物包括:阻止病毒在細胞表面吸附的代表藥物,例如丙種球蛋白,多糖類;阻止病毒穿入的代表藥物,例如金剛烷胺;抑制病毒核酸複制的代表藥物,例如阿昔洛韋;抑制病毒蛋白質成熟的代表藥物,例如洛匹那韋/利托那韋;抑制病毒釋放的代表藥物例如奧司他韋(達菲);免疫調節劑代表藥物,例如幹擾素。

  針對同是冠狀病毒的SARS和MERS的藥物研發,進度最快的候選藥物目前處于臨床II/III期。例如,洛匹那韋/利托那韋抗MERS的研究,以及瑞德西韋抗埃博拉病毒的研究,然而抗SARS和MERS僅在動物體內顯示有良好的藥效。洛匹那韋/利托那韋是HIV病毒的蛋白酶抑制劑,2000年美國批准上市用于治療艾滋病。而冠狀病毒的蛋白酶與HIV病毒的蛋白酶有一定的相似性,HIV病毒的蛋白酶抑制劑可能也對冠狀病毒有效。瑞德西韋是一種RNA聚合酶(RdRp)抑制劑,用于阻斷病毒RNA複制,也可能作用于新型冠狀病毒的RdRp。

  目前,第五版診療方案推薦試用α-幹擾素霧化吸入劑、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等抗病毒藥物。疫情緊急情況下,武漢市金銀潭醫院啓動了洛匹那韋/利托那韋和幹擾素-α2b聯合治療武漢新型冠狀病毒感染住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的幹預性臨床研究,中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)快速受理並批准了瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床試驗。

圖片來源:中日友好醫院官網

  (2)针对特定药物靶标,从已知老药中筛选候选新藥,实现“大海捞针”

  针对新型病毒的研究决定了新藥研发的速度,而研究成果每日都在更新,科学家们已经成功分离了SARS-CoV-2的病毒颗粒,证明SARS-CoV-2就是全新肺炎的病原体,获得了其完整基因组序列信息,并解析了SARS-CoV-2病毒3CL水解酶(Mpro)的高分辨晶体结构(蛋白质数据库(PDB)编码为6LU7),为疫苗开发和药物研发提供了候选靶标的结构信息。

  通过比对各种相似病毒的基因组序列信息找到相同或相似之处,再利用虚拟筛选、酶筛选和细胞筛选等方法,把作用于这些靶标的已知老药找出来,可以快速找到可能有效的抗新冠病毒候选新藥,大大缩短新藥研发的速度。

  针对SARS-CoV-2“老藥新用”的研究进展,网络上已有很多报道,相关的热门潜在靶点包括:RNA聚合酶(RdRp)、S蛋白(刺突蛋白)、ACE2、3CL水解酶(3CLpro)、木瓜样蛋白酶(PLpro)等[11]。据有关报道,针对控制冠状病毒复制复合物活性的关键酶Mpro,通过计算机虚拟筛选以及体外酶学抑制活性筛选评价,从已知老药、活性天然产物和中药中发现了30种可能对SARS-CoV-2有治疗作用的小分子[12];已经发现了磷酸氯喹、法匹拉韦以及中成药中一批具有抗病毒活性的上市药物[13];李兰娟院士团队发现阿比朵尔、达芦那韦能有效抑制冠状病毒[14]。然而这些候选活性分子和成份都有待进一步科学论证以及临床上的研究。

  (3)SARS-CoV-2治療藥物開發面臨挑戰

  目前,臨床上應用的抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑,不能完全清除病毒。抗病毒藥的作用在于抑制病毒的繁殖,爲宿主免疫系統發揮作用提供時間,抵禦病毒侵襲,修複被破壞的組織,從而緩和病情。對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物。開發的難點到底在哪兒呢?

  首先,病毒必须依靠宿主细胞才能得以繁殖,消灭病毒同时也给人体带来副作用。其次,正链RNA病毒基因组的复制错误率高、复制时间短、同源和非同源重组丰富等特点导致病毒的高突变率,容易产生耐药性,开发广谱的抗RNA病毒药物迫在眉睫。再者,当年的SARS来的突然,走的也突然,因此很多研发工作就此搁浅,针对此类战略药物的研发要持之以恒,疫情来时科学家更要抓紧时间研究。最后,眼下在“老藥新用”的同时,生物大分子药物疫苗和抗体正在加紧研制中。对于病毒感染的易感人群,进行疫苗接种是最好的方法;治疗用大分子生物药更有专一性,需尽快研发治疗性抗体药物。

  人类和病毒的战争必定会一直持续,未来一定还会出现新的病毒,但没有必要恐慌和害怕。曾经麻疹、天花、流感等疾病都造成了严重的后果,但随着人类科学知识和抗病经验的积累,这些疾病都已经得到有效控制。从过去探未来,“老藥新用”必将为人类和病毒、其它疾病的拉锯战提供最强助力。

  參考文獻

  [1] Nosengo N. Can you teach old drugs new tricks? Nature. 2016; 534:314–316

  [2] Cavalla D, Singal C. Retrospective clinical analysis for drug rescue: for new indications or stratified patient groups. Drug Discov Today. 2012; 17:104–109.

  [3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cimetidine&term=&cntry=&state=&city=&dist=

  [4]《中國心血管病預防指南(2017)》

  [5] 非处方药遴选及转换目录数据库,国家食品药品监督管理总局

  [6] Choi J, Ghoz HM, Peeraphatdit T, Baichoo E, Addissie BD, Harmsen WS, et al. Aspirin use and the risk of cholangiocarcinoma[J]. Hepatology,2016,64(3):785–96.

  [7]朱蘭.沙利度胺的故事[J].中國食品藥品監管,2019(09):110-113.

  [8]Chen F, Di H, Wang Y, et al. Small-molecule targeting of a diapophytoene desaturase inhibits S. aureus virulence. Nat Chem Biol, 2016, 12(3): 174-179.

  [9]《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》

  [10]De Wit E, Van Doremalen N, Falzarano D, et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses [J]. Nature reviews Microbiology, 2016, 14(8): 523-34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.

  [11]抗冠狀病毒藥物全球研發管線,《藥時代》,2020年2月6日

  [12彩一和上海科技大學聯合研究團隊發現一批可能對新型肺炎有治療作用的老藥和中藥http://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html.

  [13]發現了磷酸氯喹、法匹拉韋以及中成藥中抗病毒成分,北京日報客戶端,2020年2月4日

  [14]李蘭娟團隊:阿比朵爾、達蘆那韋能有效抑制冠狀病毒,中國新聞網,https://www.chinanews.com/gn/2020/02-04/9078596.shtml

  

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